囊性腎瘤6例的臨床病理特征及預后分析

張玲 郭華雄 龔平 周家杰 劉修恒 沈昊

囊性腎瘤(cystic nephroma，CN)又名多房囊性腎瘤(multilocular cystic nephroma，MCN)、多房性腎囊腫(multilocular cyst of kidney，MCK)，是一種罕見、非遺傳性腎臟良性囊性腫瘤。隨著影像學技術的發展，尤其是B超檢查的普及，CN的檢出率明顯提高。該腫瘤與其他腎臟囊性病變在臨床表現、影像學檢查及腫瘤生物學行為上均存在相似之處，鑒別診斷存在一定的困難。我們對6例CN病人的臨床和隨訪資料進行回顧性分析。

對象與方法

一、對象

收集我院及武漢大學人民醫院2000年1月1日～2019年3月30日期間，由病理科確診的6例CN病人的手術切除標本和臨床資料，將其中病歷資料完整、蠟塊保存較好的病例重新切片及免疫組化染色。全部切片均由兩位副主任醫師以上職稱的病理醫師閱讀，根據WHO泌尿生殖系統腫瘤病理學分類(2016年)中的CN診斷標準再次復診。6例CN病人的基本情況見表1。

二、方法

1.影像學檢查：CT檢查設備為64層螺旋CT掃描儀，掃描范圍自膈頂至臍水平。強化程度判斷：選區動脈期CT值-選區平掃CT值，增強后絕對值>10 Hu認為有強化，10～30 Hu為輕度強化，30～50 Hu為中度強化，>50 Hu為明顯強化[1]。所有影像學資料由兩名副主任醫師以上職稱放射科醫師重復審閱。

表1 6例CN患者的基本情況

A.CT平掃；B.動脈期；C.靜脈期

圖1CN的典型CT表現

2.免疫組織化學法檢測：所有標本均經10%中性福爾馬林固定，常規石蠟包埋，4 um厚切片，HE染色光鏡觀察。免疫組化步驟采用EnVision兩步法，所用一抗包括：CK-pan、CK-7、CD-10、ER、PR、SMA、Vimentin、Inhibin 、Desmin(均購自GeneTex公司)，切片經Roche全自動免疫組化染色機進行免疫組化染色。其中CD-10陽性定位于間質細胞的胞膜，CK-pan和CK-7陽性定位于上皮細胞的胞質， SMA陽性定位于間質細胞的胞質；Vimentin陽性定位于間質或上皮細胞的胞質； ER、PR陽性定位于間質細胞的胞核；Inhibin定位于間質細胞的胞質；Desmin陽性定位于間質細胞的胞質。

3.治療方法：6例CN病人手術均獲成功，無圍手術期并發癥。

4.隨訪方式：全部病人采用門診隨訪和(或)電話隨訪，自手術之日起開始計算無病生存期。隨訪截止時間是2019年3月30日，隨訪率為100%，隨訪項目包括手術后的相關并發癥、腎功能、雙腎CT。

5.觀察指標：觀察CN的CT影像特征，根據腫瘤的增強CT表現，采用Bosniak分級標準進行分級[2]。觀察CN的病理形態學特征、免疫表型結果及隨訪情況。

結 果

1.CT影像學特征：CT平掃均表現為突出于腎輪廓之外的多房囊性占位伴囊內多發分隔，邊界清楚，呈膨脹性生長(圖1A)，病灶CT值在10～38 HU之間，囊腔內表現為均勻的液性密度。1例囊壁或分隔可見線狀或點狀鈣化，5例未見鈣化灶。CT增強可見囊性占位性病灶內有多條分隔，且分隔交叉分布，呈輕度到中度強化，囊腔無強化(圖1B)，囊壁或分隔輕度強化5例，中度強化1例，囊壁或分隔光滑、厚薄均勻，厚度在0.1～0.5 cm之間，無明顯增厚，1例病人的囊壁或分隔上可見實質性強化軟組織，Bosniak分級Ⅲ級5例，Ⅳ級1例。靜脈期可見強化減退，囊壁及分隔分界清晰，囊腔無強化，鄰近腎盂、腎盞受壓變形(圖1C)。

2.病理形態學特征：腫瘤切面呈多房囊性結構，直徑4.4～11.7 cm，平均(7.07±2.58) cm，其中4例直徑<7 cm，2例直徑≥7 cm。腫瘤質地堅韌，形態呈圓形或卵圓形，未侵犯腎周筋膜，邊緣光滑5例，不光滑1例。腫瘤均有完整的纖維包膜，與正常腎實質界限清楚，腫瘤在腎被膜下延伸，在局部凸入腎盂或腎竇，或自腎皮質向外膨出。腫瘤完全由囊腔及其分隔組成，表現為許多不相通的、間隔的、大小不等的充滿液體的囊腔，囊腔內壁及分隔較光滑，且不與腎盂相通，囊壁較薄呈半透明狀，囊腔分隔薄者如紙，厚者僅為1～5 mm，且厚薄均勻，囊內液體為無色或淡黃色的漿液性液體，未見血性液體，囊腔及分隔上無實體和壞死區(圖2A)。

顯微鏡下可見腫瘤由上皮和間質成分組成，囊壁內面由單層扁平、柱狀、矮立方形或鞋釘狀腎小管上皮細胞覆蓋，細胞漿呈嗜酸性或透明，無核分裂像及壞死。囊腔間分隔內的間質是該病獨特的細胞特征，分隔為少細胞的纖維結締組織，含排列不規則的小血管和少量平滑肌組織，間質的組織結構形態呈平滑肌樣間質，部分區域類似于卵巢樣間質。間質內以束狀或片狀排列的梭形細胞為特征，無異形細胞，所有腫瘤標本均未見原始胚芽、骨骼肌和透明的上皮細胞(圖2B)。

A.CN大體觀；B.CN鏡下見(HE染色，100×)

3.免疫表型特征：CN的上皮細胞胞質高表達CK-pan(6/6，圖3A)和CK-7(6/6)，間質細胞胞質高表達SMA(6/6)和Desmin(6/6)，部分間質細胞胞膜表達CD-10(2/6)，部分間質細胞胞質表達Inhibin(2/6)，間質細胞胞核高表達ER(6/6，圖3B)和PR(5/6)，上皮和間質細胞胞質高表達Vimentin(6/6)。

A.CN CK-pan表達陽性；B.CN ER表達陽性

4.隨訪結果：6例病人術后均獲隨訪，隨訪時間1～231個月，中位時間58個月，術后均未行放、化療或生物免疫治療，平均末次血清肌酐(102.7±44.7)umol/L，其中2例病人術后出現輕度腎功能不全，血清肌酐分別為158 umol/L和162 umol/L。至隨訪終止時間沒有病人發生腫瘤復發、轉移、失訪或死亡事件。

討 論

CN是一種由上皮和間質成分構成、缺乏實性成分的腎臟良性腫瘤。傳統意義上的CN包括兩種類型：兒童型和成人型，根據WHO泌尿系統腫瘤分類(2016年)第四版泌尿生殖系統腫瘤的定義和分類，將成人型CN歸入MEST(Mixed Epithelial and Stromal Tumor)譜系之中[3]。兒童型CN是一類具有特異性DICER1基因突變的腫瘤類型[4]，是一種完全分化形式的兒童腎母細胞瘤，歸入腎母細胞的相關腫瘤范疇內，自此，將成人型CN統一命名為CN[3]。

在流行病學與病因學方面，該病多見于30歲以后，男女比例約1∶8，主要發生于圍絕經期的女性，尤其是有長期外源性女性激素替代治療史、婦科手術史及肥胖的病人，該病發生機制可能與體內性激素紊亂有關，性激素的代謝異?？梢鹉I小管間葉細胞表型改變，在與腎小管上皮細胞相互作用下導致該病的發生[5]。本研究中絕大部分病人為絕經期前后的女性，2例因輸卵管妊娠行單側輸卵管部分切除術，2例長期口服避孕藥，1例有卵巢囊腫病史，1例有月經過多病史，符合該病的流行病學特征。

在臨床及影像學表現方面，CN的臨床癥狀和體征缺乏特異性，當腫瘤體積較小時，可無任何臨床癥狀，因體檢而被發現，當腫瘤體積較大時，主要表現為因腎內囊性占位導致尿路梗阻、擠壓腎包膜或腫瘤穿破進入集合系統而引起的腎區疼痛、尿路感染、腹部腫塊或血尿等癥狀，患側腎區有或無叩擊痛。由于CN的影像學表現不具有特異性，與其他腎臟囊性疾病難以鑒別，僅依據影像學明確診斷CN具有相當的難度。本組6例病人雖然結合了超聲、CT等檢查，術前絕大多數病人仍難以與其他腎臟囊性疾病相鑒別，甚至個別病人術前診斷為惡性腫瘤可能性大，向腎臟集合系統侵犯可能。

在病理特征方面，有文獻報道CN通常無包膜[6]，但在我們的研究中，發現所有腫瘤均有完整的包膜，符合良性腫瘤的形態學特征，與向華等學者報道是一致的[5，7]。光學顯微鏡下可見CN由上皮和間質成分組成，囊壁內面由單層扁平、柱狀、矮立方形或鞋釘狀腎小管上皮細胞覆蓋，細胞漿呈嗜酸性或透明，無核分裂象及壞死。間質內以束狀或片狀排列的梭形細胞為特征，無異形細胞。CN的上皮成分廣泛表達CK-pan、CK-7和Vimentin，間質成分可不同程度的表達ER、PR、CD-10、Vimentin、Desmin、SMA和Inhibin，特別是ER和PR表達陽性，提示體內性激素水平紊亂可能為本病的病因。但是在不同文獻中，關于Inhibin的表達情況存在較大差異，Li[5]等分析了12例成人型CN的免疫標記特征，發現83%成人型CN至少局灶表達Inhibin，58% 的成人型CN富于細胞的間質中會出現波浪狀/繩索狀膠原，但是在Caliò[8]的研究中，對53例成人型CN的免疫表現特征進行了全面分析后發現，所有腫瘤均不表達Inhibin。此外，謝晶等[9]的研究中也報道CN未發現Inhibin的表達，而本研究的6例CN病人只有2例Inhibin表達陽性，可能的原因在于CN為罕見病，不同研究中納入的病例數均較少，導致不同研究報道中Inhibin的表達情況存在較大差異，故Inhibin的準確表達分布情況仍需大樣本量的研究或Meta分析進一步驗證。

在鑒別診斷方面，CN主要需與低度惡性潛能的多房囊性腎腫瘤(multilocular cystic renal neoplasm of low malignant potential，MCRNLMP)相鑒別，MCRNLMP是一種罕見的腎細胞癌，以往診斷名稱使用多房囊性腎細胞癌(multilocular cystic renal cell tumours，MCRCC)， WHO泌尿系統腫瘤分類(2016年)將其重新命名為MCRNLMP[3]。該腫瘤是一種完全由囊腔構成的腎臟腫瘤，與腎臟透明細胞癌相比，該腫瘤缺少實性成分。MCRNLMP的臨床表現、影像學檢查及腫瘤生物學行為均與CN相似，目前還沒有可靠的影像學檢查能夠把此病與NC相鑒別，確診該病依靠病理學檢查，CN囊壁內襯為成熟的單層腎小管上皮細胞，無胞質透明的腫瘤細胞，分隔內有間質成分，而MCRNLMP的囊壁內襯為單層、胞質透明的低分級腫瘤細胞(WHO/ISUP核分級為1級或者2級)，分隔內至多包含呈灶狀分布的、無膨脹性生長的胞質透明的腫瘤細胞簇。在免疫表型特征方面，與腎細胞癌類似，一致性的表達PAX-8、碳酸酐酶IX(CAIX)、腎細胞癌(RCC)標記物和EMA，可不同程度的表達PAX-2、CK-7、CD-10和波形蛋白(Vimentin)[10]。

在治療方面，本研究采取在保證腫瘤完整切除的前提下，盡可能選擇保留腎單位手術，其中2例病人因腫瘤體積過大，殘留腎實質很少而行腎切除，其余4例病例腫瘤局限于腎臟一極，行保留腎單位手術。結合既往文獻報道，CN可能合并惡性腫瘤組織[11]，且絕大多數CN體積較大，術中單純取小塊組織行快速冰凍切片檢查，存在漏診的風險，如果合并惡性腫瘤成分，會導致腫瘤細胞術野播散，應當廣泛取材予以證實或排除。因此，我們認為術中快速冰凍切片檢查在該病的手術治療過程中臨床意義有限，風險大于受益，不推薦此項檢查。

在預后方面，該病預后良好，本研究中所有病人術后無復發或惡變。但是有CN病人行腎部分切除術后局部復發的報道，復發的原因尚不明確[12]。也有個別病例報道CN可同時伴發腎細胞癌，該類病人預后較差[11]。因此術后仍需定期復查、隨訪，具體隨訪項目和隨訪時限目前國內外相關文獻尚不統一，可結合當地醫療條件和根據病人具體情況進行安排。

綜上所述，CN是一種罕見的良性腎臟腫瘤，其影像學表現與囊性成分為主的其他腎臟囊性病變相近，難以僅憑病史及影像學檢查鑒別，但有性激素紊亂病史的圍絕經期女性病人是CN的診斷線索，明確診斷仍依賴于組織病理學及免疫組化檢查，治療方案應根據腫瘤體積、位置、患側及對側腎功能等綜合選擇具體手術方式，在盡量保存正常腎單位的前提下，手術完整切除腫瘤是推薦的手術方法，CN雖然是良性腫瘤，預后好，但是仍有復發和伴隨其他惡性腫瘤的可能，術后建議定期隨訪。