腹腔鏡微創(chuàng)根治術(shù)聯(lián)合術(shù)中腹腔熱灌注化療對老年大腸癌病人血清TGF-β1及Periostin水平的影響

曾國祥 黃修仿

大腸癌發(fā)病率不斷增加[1]，術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。大腸癌的發(fā)病與體內(nèi)相關(guān)細(xì)胞因子異常表達(dá)和組織上皮間質(zhì)化密切相關(guān)[2]。骨膜蛋白Periostin和轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor-1，TGF-β1)均可通過參與上皮間質(zhì)化調(diào)控腫瘤的發(fā)生發(fā)展[3]。目前，大腸癌的臨床治療以腹腔鏡根治手術(shù)輔助術(shù)后放化療為主，但臨床仍有多數(shù)病人因腹腔鏡根治術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移而死亡。腹腔熱灌注化療聯(lián)合腹腔鏡根治術(shù)能夠殺滅腹腔殘留病灶，抑制術(shù)后復(fù)發(fā)和病灶轉(zhuǎn)移，在降低結(jié)直腸癌病人術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移方面取得了較好的療效。本研究探討腹腔鏡微創(chuàng)根治術(shù)聯(lián)合術(shù)中腹腔熱灌注化療對老年大腸癌病人血清TGF-β1及Periostin水平的影響。

對象與方法

一、對象

2013年1月～2015年1月我院收治老年大腸癌病人100例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組50例。對照組男31例，女19例，年齡60～80歲，平均年齡(68.8±3.5)歲，病理分型：腺癌36例，黏液癌14例；腫瘤部位：右半結(jié)腸10例，左半結(jié)腸13例，直腸27例。病理分期：ⅡA期11例，ⅡB期9例，ⅡC期8例，ⅢA期14例， ⅢB期8例。觀察組男33例，女17例，年齡60～79歲，平均年齡(68.2±3.7)歲，病理分型：腺癌35例，黏液癌15例；腫瘤部位：右半結(jié)腸12例，左半結(jié)腸14例，直腸24例，病理分期：ⅡA期10例，ⅡB期8例，ⅡC期9例，ⅢA期13例，ⅢB期 10例。兩組病人性別、年齡、病理分類、腫瘤部位等一般資料比較均無差異(P>0.05)。所有病人均簽署知情同意書，本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合結(jié)直腸癌診的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理組織檢查確診；預(yù)計(jì)生存時(shí)間>6個(gè)月；KPS評分均≥60分。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往接受過放療或者化療；肝腎功能不全；血常規(guī)異常；發(fā)生腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移；對本研究所用藥物存在禁忌證；不能配合本研究。

二、方法

1.治療方法：對照組與觀察組均接受大腸癌腹腔鏡微創(chuàng)根治術(shù)治療，術(shù)前不接受任何抗腫瘤治療。觀察組于根治術(shù)結(jié)束前在氣管插管麻醉狀態(tài)下采用廣州寶瑞科技公司的BR-TRG-Ⅱ型熱化療灌注機(jī)進(jìn)行術(shù)中熱灌注化療，灌注液：2 g氟尿嘧啶+0.9%氯化鈉，灌注速度為100～800 mL/min，持時(shí)間為1小時(shí) 灌注液溫度在(44±0.3)℃。所有病例均于術(shù)后3周內(nèi)行第一次化療，按mFOLFOX6方案化療，每2周重復(fù)1次，共化療12次。

2、觀察指標(biāo)：(1)臨床療效：記錄兩組病人手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、下床時(shí)間、術(shù)后排氣時(shí)間。所有病例化療前后均行16層螺旋CT檢查。術(shù)后跟蹤隨訪2年，比較兩組病人2年內(nèi)的腫瘤復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率。(2)血清TGF-β1及Periostin水平：治療前及治療3個(gè)月后采集病人外周靜脈血，采用ELISA法測定治療前及治療3個(gè)月后的血清TGF-β1和Periostin水平。(3)術(shù)后并發(fā)癥：術(shù)后隨訪2年，記錄治療過程中出現(xiàn)的腹瀉、腹腔感染、吻合口漏、腸梗阻、肺部感染、尿路感染、切口感染等并發(fā)癥，統(tǒng)計(jì)是否存在骨髓抑制、肝腎功能損傷、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、靜脈炎等化療相關(guān)不良反應(yīng)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

1.兩組病人臨床療效比較見表1、2。兩組病人手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、排氣時(shí)間及下床時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。隨訪兩年，兩組均無死亡病例，觀察組2年內(nèi)局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為4.0%、4.0%，對照組分別為16.0%、18.0%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 兩組病人并發(fā)癥比較(例，%)

2.兩組血清TGF-β1及Periostin水平表達(dá)情況比較見表3。結(jié)果表明，治療前，兩組病人血清TGF-β1及Periostin水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，治療后3個(gè)月兩組病人血清TGF-β1及Periostin水平均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組血清TGF-β1及Periostin水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組病人手術(shù)指標(biāo)比較

表2 兩組病人術(shù)后2年預(yù)后比較(例，%)

表3 兩組術(shù)后3個(gè)月血清TGF-β1及Periostin水平比較

3.兩組并發(fā)癥比較：兩組術(shù)后并發(fā)癥主要包括腹瀉、腹腔感染、吻合口漏、腸梗阻、肺部感染、尿路感染、切口感染等，兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

4.兩組不良反應(yīng)比較見表5。術(shù)后不良反應(yīng)主要包括骨髓抑制、肝腎功能損害、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、靜脈炎等。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

討 論

單純根治手術(shù)存在微小病灶殘留的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)，手術(shù)治療過程中反復(fù)擠壓腫瘤容易導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞脫落，進(jìn)入腹腔，術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加。 對于中晚期腫瘤病人術(shù)中采取腹腔熱灌注化療可降低術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，提高手術(shù)療效[4]。

表5 兩組病人不良反應(yīng)比較(例，%)

有研究證實(shí)，術(shù)中熱灌注化療可緩輕化療的不良反應(yīng)。根治術(shù)切除病灶后進(jìn)行腹腔熱灌注化療，不影響正常手術(shù)的實(shí)施[5]。本研究結(jié)果顯示，兩組病人手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、肛門排氣時(shí)間及下床時(shí)間等手術(shù)近期相關(guān)療效指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但2年隨訪發(fā)現(xiàn)，觀察組病人局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率低于對照組，提示觀察組的遠(yuǎn)期療效顯著優(yōu)于對照組，與鐘育波等[6]報(bào)道相符。腹腔高流速持續(xù)沖洗不僅能排盡脫落游離的腫瘤細(xì)胞，而且提高腹腔組織對化療藥物的吸收和滲透，有利于藥效的持續(xù)作用，與術(shù)后奧沙利鉑藥物聯(lián)用能夠產(chǎn)生協(xié)同作用，直接作用于腫瘤部位癌細(xì)胞，二者聯(lián)用無交叉耐藥，能夠提高腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性，增強(qiáng)化療的療效。

研究發(fā)現(xiàn)，大腸癌癌的發(fā)病及進(jìn)展與有關(guān)腫瘤基因異常表達(dá)和上皮間質(zhì)化密切相關(guān)[7]。Periostin蛋白是重要的細(xì)胞黏附分子，被認(rèn)為是腫瘤的轉(zhuǎn)移候選基因之一，臨床已將其作為腫瘤細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的重要生物標(biāo)志物[8]。TGF-β1是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化，參與胞外基質(zhì)形成的生物因子，也是上皮間質(zhì)化的重要誘因，其主要通過激活TGF-β/Smad信號通路參與腫瘤細(xì)胞上皮間質(zhì)化，促進(jìn)轉(zhuǎn)移和浸潤[9]。監(jiān)測血清Periostin和TGF-β1，對于疾病的診斷以及預(yù)后評估具有重要意義[10]。本研究結(jié)果表明，治療后觀察組Periostin和TGF-β1表達(dá)水平低于對照組。提示術(shù)中聯(lián)合腹腔熱灌注化療能夠降低大腸癌病人血清Periostin和TGF-β1表達(dá)。腫瘤細(xì)胞在42℃以上會(huì)產(chǎn)生變性壞死，腹腔熱灌注化療采用的化療灌注液能夠直接殺傷腫瘤病灶，對正常組織無明顯損傷[11]；同時(shí)，灌注液加入化療藥物能夠增加腫瘤周圍組織對化療藥物的吸收和滲透，抑制術(shù)后腫瘤細(xì)胞的增殖；此外，通過灌注液的持續(xù)沖洗能夠盡可能減少游離脫落腫瘤細(xì)胞的殘留風(fēng)險(xiǎn)[12]。臨床實(shí)踐表明，Periostin高表達(dá)的病人預(yù)后較差，生活時(shí)間短，生存質(zhì)量較低[13]。采用腹腔熱灌注聯(lián)合化療能夠有效降低因子表達(dá)，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的分裂、生長，防止病情的惡化和轉(zhuǎn)移。

臨床上，化療后短期接受手術(shù)治療的病人，化療會(huì)對機(jī)體的免疫功能以及正常的新陳代謝產(chǎn)生影響，可能會(huì)影響手術(shù)切口愈合以及切口感染。本研究結(jié)果表明，術(shù)中熱灌注化療并未增加病人的并發(fā)癥及不良反應(yīng)，提示腹腔鏡微創(chuàng)根治術(shù)聯(lián)合術(shù)中腹腔熱灌注化療安全性較好，不良反應(yīng)較小。術(shù)中僅1次化療治療周期較短，減少了長時(shí)間大劑量化療所造成的不良反應(yīng)，但對于術(shù)后中遠(yuǎn)期并發(fā)癥及不良反應(yīng)，由于研究的時(shí)限較短，尚缺乏長期隨訪資料，仍需進(jìn)一步觀察和研究。

綜上所述，老年大腸癌病人進(jìn)行腹腔鏡微創(chuàng)根治術(shù)聯(lián)合術(shù)中腹腔熱灌注化療安全有效，能夠有效降低血清TGF-β1及Periostin的表達(dá)，降低病人術(shù)后局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)期療效較為理想。