連花清瘟治療新型冠狀病毒肺炎的理論研究基礎和臨床療效

李紅蓉 常麗萍 魏聰

摘要 新型冠狀病毒肺炎以免疫系統功能紊亂及炎性反應引起深部氣道和肺泡損傷為特征性病理表現，還可見較重的肺瘀血表現，屬中醫肺絡病變范疇。連花清瘟膠囊（顆粒）是以絡病理論為指導研制的呼吸系統傳染病代表性治療藥物，對SARS-CoV、MERS-CoV等多種病毒和炎性反應具有抑制作用。其理論組方特色和基礎臨床研究得到了廣泛認可，被納入國家和多個地區的新型冠狀病毒診療方案。最新的研究結果表明連花清瘟可以體外抑制新型冠狀病毒活性，并顯著改善新型冠狀病毒肺炎患者的發熱、咳嗽、乏力等癥狀，為應用連花清瘟治療新型冠狀病毒肺炎提供了理論和臨床依據。

關鍵詞 新型冠狀病毒肺炎;連花清瘟;絡病理論;肺絡病變;炎癥風暴

Abstract The novel coronavious pneumonica（NCP）is considered as lung collateral disease in TCM，which is characterized by the dysfunction of immune system and the damage of deep airway and alveoli caused by inflammatory reaction，and also characterized by severe pulmonary congestion.Lianhua Qingwen is a representative treatment drug for respiratory diseases，which is guided by “Collateral Disease” theory.It has inhibitory effects on many viruses like SARS-CoV，MERS-CoV and inflammatory reactions.It has been incorporated into national and regional diagnosis and treatment programs of COVID-19，as its theoretical formulation features and basic clinical research have been widely recognized.The latest research showed that Lianhua Qingwen can inhibit activity of COVID-19 in vitro，and alleviate fever，cough，fatigue and other symptoms of NCP patients significantly.All of these have provided theoretical and research basis for the treatment of NCP with Lianhua Qingwen.

Keywords Coronavirus Disease 2019; Lianhua Qingwen; “Collateral Disease” theory; lung collateral disease; Inflammation storm

中圖分類號：R254.3;R256.19;R521.99文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.03.006

新型冠狀病毒肺炎（Coronavirus Disease 2019，COVID-19）的全球形勢日益嚴峻，被世界衛生組織（World Healthy Organization，WHO）列為“國際關注的突發公共衛生事件”[1]。自暴發以來已波及47個國家和地區，截止2020年2月27日的數據顯示全球累計報告82 294例確診患者，且中國以外的新增病例已超過中國[2]。至此，中國境外日新增確診病例已連續2 d超過中國。WHO傳染病建模合作中心（WHO Collaborating Centre for Infectious Disease Modelling）與英國帝國理工學院MRC全球傳染病分析中心（MRC Centre for Global Infectious Disease Analysis）關于COVID-19的報告預測全球（除中國外）還有約2/3的COVID-19患者沒有被發現[3]。2月26日，國際兩大頂級期刊Nature和Science同時警告稱，COVID-19在中國以外的全球各地區數量和規模將會激增，全球大爆發恐怕已經不可避免[4-5]。此次疫情傳染性強、波及范圍廣，基于其臨床表現和發病特征，屬于中醫“瘟疫”范疇，傳統中醫藥在防治瘟疫中積累了大量臨床經驗及有效組方，同時中醫藥在此次抗擊疫情過程中受到高度重視并發揮了積極作用。將中醫藥防治COVID-19的有效經驗推廣并應用于中國以外國家和地區，將會對全球疫情防控起到重要借鑒作用。

連花清瘟膠囊（顆粒）（以下簡稱“連花清瘟”）是以絡病理論為指導研制的呼吸系統傳染病代表性治療藥物。2003年通過全國防治非典型肺炎指揮部科技攻關組專家的評審，成為國內第一個進入國家食品藥品監督管理局藥品快速審批通道的防治非典中藥。連花清瘟以其獨特的理論組方特色、扎實的研究基礎及既往在抗擊SARS、流感疫情中的顯著療效受到廣泛關注和高度認可，已成為應對呼吸系統公共衛生事件的代表性中成藥。連花清瘟膠囊列入了20余項國家和地方的COVID-19診療方案推薦用藥[6-14]。武漢疫區的臨床研究表明，連花清瘟對于改善COVID-19患者發熱、咳嗽、咳痰、氣促等癥狀有顯著療效。本文將從理論組方特色、實驗研究和臨床安全性等方面論述連花清瘟治療COVID-19的研究基礎。

1 連花清瘟治療COVID-19的理論組方特色

絡病是廣泛存在于多種內傷疑難雜病和外感重癥中的病理狀態，絡病理論是研究絡病發生發展與辨證治療規律的應用理論[15]。絡脈是體內運行氣血的網絡系統，對于維持生命活動和保持人體內環境穩定具有重要意義。循行于肺的絡脈為肺絡，又分為肺之氣絡和肺之血絡，與肺之氣道（即氣管）密切配合，共同完成肺主氣、司呼吸、朝百脈的功能。肺之氣絡具有溫煦充養、防御衛護、信息傳達、調節控制等作用，涵蓋了神經-內分泌-免疫網絡功能，與呼吸運動的調節、酸堿平衡的維持和呼吸系統防御機制及免疫功能調節密切相關。肺之血絡與肺組織的血液供應等功能密切相關。肺之氣絡、血絡結構功能正常及氣道通暢無礙是肺“換氣轉血”（《中國醫藥匯?！罚┕δ艿靡詫崿F的重要基礎。這與現代醫學所認識到的肺通氣換氣功能正常有賴于各級支氣管和肺泡、神經—內分泌—免疫系統及肺毛細血管結構功能的完整性具有一致性[16]。

COVID-19病位在肺，主要經呼吸道飛沫和密切接觸傳播，以發熱、乏力、干咳為主要表現，重型患者多在1周后出現呼吸困難和/或低氧血癥，嚴重者迅速進展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和出凝血功能障礙等[6]。結合其發病特點和臨床表現，可知其屬肺絡病變，疫毒襲肺、氣絡虛滯、氣道壅滯是其早期病機特點，熱毒滯絡、氣道壅阻、換氣轉血功能失常是其發展加重的關鍵環節，氣病及血，血絡瘀阻是其后期轉歸。治療應遵循早中期積極干預的原則——首重病因、驅逐毒邪;先證用藥、積極干預;整體調節、多靶治療，以清解滯絡之熱毒，通暢壅阻之氣道，維持換氣轉血功能的正常，防止血絡損傷[17]。

既往應用絡病理論探討呼吸系統傳染性疾病的辨證治療，揭示瘟疫邪毒先犯陽絡并易傳入肺絡的傳變規律以及瘟疫毒邪多具溫熱性質的特點，提出積極干預策略，確立“清瘟解毒，宣肺泄熱”的治療方法和連花清瘟組方。全方汲取漢代張仲景《傷寒雜病論》治邪熱壅肺、肺氣上逆所致發熱咳喘用麻杏石甘湯，清代吳鞠通《溫病條辨》治溫病風熱在表兼有熱毒蘊肺用銀翹散，以及明代吳又可《溫疫論》治疫病用大黃的用藥經驗，并在此基礎上配伍紅景天、藿香而成。麻杏石甘湯重在宣肺泄熱，以解滯絡之熱毒，銀翹散透表解毒、辟穢化濁，大黃通腑清肺、通腑瀉肺、通腑安肺，藿香芳香化濕、辟穢逐邪，紅景天清肺化瘀、益氣養陰，全方體現了先證用藥、截斷病勢、整體調節、多靶治療的用藥特點[18]。以上論述表明連花清瘟用于COVID-19的治療具有堅實的理論基礎。

2 連花清瘟治療呼吸系統傳染性疾病的實驗研究

2.1 抗病毒作用 COVID-19的病原體是一種新型冠狀病毒，研究表明這種病毒與嚴重急性呼吸綜合征相關冠狀病毒（Severe Acute Rwspiratory Syndrome-ralated Coronavirus，SARS-CoV）和中東呼吸綜合征相關冠狀冠狀病毒（Middle East Respiratory Syndrome-related Coronavirus，MERS-CoV）同屬于β屬冠狀病毒，與SARS-CoV的序列一致性達79.5%[19-20]，進一步研究顯示該病毒與宿主細胞結合的受體和SARS-CoV一樣，都是血管緊張素轉換酶2（ACE2），也因此國際病毒分類委員會宣布該病毒的分類名為嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（Sever Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2，SARS-CoV-2）[21]。病理研究也顯示COVID-19的肺部總體病理表現與SARS和中東呼吸綜合征（MERS）非常相似[22]。

既往藥效學研究證實連花清瘟能明顯抑制體外培養的SARS-CoV活性[23]，對中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）活性也具有一定抑制作用，被列入《中東呼吸綜合征病例診療方案（2015年版）》[24]。最新研究顯示，金銀花、連翹可能通過阻斷多個人體內血管緊張素轉化酶與SARS-CoV-2的結合位點，從而減輕病毒對宿主細胞的損傷[25]。廣州醫科大學附屬第一醫院呼吸系統疾病國家重點實驗室的最新體外研究發現連花清瘟可明顯抑制新型冠狀病毒活性，減少細胞胞膜及胞質中的病毒含量，抑制細胞因子過度激活[18]。上述研究結果為連花清瘟用于COVID-19的治療提供了實驗基礎。

連花清瘟對H1N1、H3N2、H9N2、H7N9等多種流感病毒也具有很好的抑制作用[26]。臨床循證研究顯示，連花清瘟治療甲型H1N1流感的病毒核酸轉陰時間與磷酸奧司他韋相當，退熱及對咳嗽、咽痛、軀體疼痛、乏力等癥狀的緩解作用優于磷酸奧司他韋[27-28]。對甲型H1N1流感暴發期間，河北廊坊市密切接觸者及周圍人群20 553人預防用藥研究顯示，連花清瘟組癥狀出現率1.2%，其他藥物為6.8%，未用藥為8.8%，表明連花清瘟具有良好的預防作用[29]。

2.2 連花清瘟的抗炎抑菌作用和炎癥風暴 炎癥風暴又稱細胞因子風暴，是機體對病毒、細菌等外界刺激產生的一種過度免疫反應。病毒刺激機體導致炎性反應因子過度釋放，如白細胞介素（Interleukin，IL）、干擾素（Interferon，IFN）、趨化因子（C-X-C motif Chemokine，CXCL）、集落刺激因子（Colony-stimulating Factors，CSF）、腫瘤壞死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）等[30]，進而引發炎癥級聯反應。COVID-19患者休克、低氧血癥和水電解質酸堿失衡、急性呼吸窘迫綜合征等危重癥的發生也與炎癥風暴有關[31-32]。炎癥風暴可以干擾機體免疫系統，造成過度免疫應答，引起彌漫性急性肺損傷，導致肺通氣換氣功能損傷，而出現一系列危重表現[33]。COVID-19病理解剖可見彌漫性肺泡損傷伴細胞纖維黏液性滲出，肺間質淋巴細胞浸潤，血中淋巴細胞減少卻被過度激活，也表明患者出現了免疫紊亂[22]。氣管腔內有大量白色泡沫狀黏液，支氣管腔內可見膠凍狀黏液附著，肺泡內有大量黏稠分泌物，炎性反應引起深部氣道和肺泡損傷是本病的特征性病理表現[34]。所以迅速清除炎性反應遞質，阻斷炎癥風暴引起的彌漫性肺損傷，對于控制患者病情，防止其向重癥、危重癥發展具有重要意義[35]。

研究表明，連花清瘟可以降低慢阻肺患者痰液中炎性反應因子IL-8、IL-17、IL-23和TNF-α的水平及血液中IL-8和IL-17的水平[36]，還可以抑制病毒誘導的NF-kB活化及IL-6、IL-8、TNF-a、IP-10基因表達[26]。連花清瘟膠囊在應用于小兒肺炎的治療中，顯著降低血清中IL-10，IL-17，TNF-α等炎性反應因子水平，減緩炎性反應滲出物對肺功能的損傷[37]。還有研究顯示花生四烯酸（Arachidonic Acid，AA）代謝通路主要用于合成炎性反應遞質，可介導多種炎性反應因子的產生，抑制花生四烯酸代謝通路可能是治療COVID-19的重要作用靶標。連花清瘟對花生四烯酸通路具有潛在抑制作用[38]。此外，連花清瘟還可以降低急性肺損傷小鼠肺泡灌洗液中的TNF-α和趨化因子MCP-1水平，以及血清中MCP-1、TNF-α、IL-1β和IL-8水平，減輕肺組織的炎性反應浸潤，保護肺泡上皮細胞和肺血管內皮細胞結構完整性[39-41]。以上研究表明，連花清瘟可以抑制炎癥風暴，減輕肺損傷，改善肺功能。

此外連花清瘟連花清瘟金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌等具有良好的體外抑制作用[42-44]，在常規治療基礎上加用連花清瘟改善肺部感染患者的免疫功能，促進癥狀緩解，提高臨床療效和加速疾病康復[45]。COVID-19患者免疫系統被破壞以后還容易并發多種細菌感染，連花清瘟的抑菌作用對于防治患者繼發性肺部感染也有重要價值。

3 連花清瘟治療COVID-19的臨床療效

對武漢42例有發熱癥狀的COVID-19確診患者進行回顧性臨床研究表明，常規治療聯合應用連花清瘟能夠明顯緩解發熱、咳嗽、咳痰、氣促等臨床癥狀，發熱消退時間較常規觀察組平均縮短1.5 d，在改善乏力、肌肉痛、鼻塞、頭痛癥狀方面也顯示出良好趨勢[46]。另一項研究表明連花清瘟可以明顯改善新型冠狀病毒肺炎普通型患者發熱、咳嗽、乏力等癥狀，減少發熱、乏力、咳嗽持續天數[47]。連花清瘟對COVID-19疑似患者的發熱、咳嗽、乏力、氣促等癥狀也有明顯改善作用，并降低轉重癥比例[48]。上述臨床研究結果表明連花清瘟改善COVID-19患者癥狀，縮短病程等方面具有較好療效。

4 連花清瘟的推廣應用情況

連花清瘟膠囊治療流行性感冒研究于2011年獲得國家科技進步二等獎，體現了在中醫理論、原創組方、實驗與臨床研究方面科技創新，受到了社會高度認可。自2003年上市以來，連花清瘟先后20余次列入國家衛健委、國家中醫藥管理局發布的甲流、乙流、禽流感、流感、埃博拉出血熱、中東呼吸綜合征等傳染性公共衛生事件診療方案或指南共識，已成為應對公共衛生事件的代表性中成藥。連花清瘟已在美國順利啟動Ⅱ期臨床研究，成為第一個進入美國FDA的治療流感的中成藥，具有廣闊的國際市場發展空間[49]。在確切臨床療效和高質量研究證據基礎上，連花清瘟納入2019年《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》甲類藥品和2018年《國家基本藥物目錄》[50-51]。此次新冠疫情發生以來，國家衛健委和國家中醫藥管理局聯合發布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第四版、第五版、第六版）》和北京、山東、河北、廣東、上海等省市發布的診療方案都將連花清瘟作為推薦用藥，成為推薦頻次最多的中成藥[52]。同時列為12省份儲備用藥，全國200余個市縣衛健委發文要求下轄醫療機構配備。

綜上所述，新型冠狀病毒屬肺絡病變，疫毒襲肺引起氣絡虛滯，產生的痰、瘀、熱（毒）等病理產物成為繼發性致病因素，引起氣道壅滯甚至壅阻，導致肺換氣轉血功能障礙，并進一步損傷血絡，導致血絡瘀阻。治療的關鍵在于祛除病邪并早期干預阻止疾病發展，連花清瘟膠囊（顆粒）清瘟解毒，宣肺泄熱的功效正體現了先證用藥，截斷病勢的早期干預思想。從現代研究角度來看，新型冠狀病毒感染人體后引起免疫系統功能紊亂和炎癥風暴，大量炎性滲出物阻塞氣管、支氣管和肺泡，造成肺泡彌漫性損傷及肺瘀血，嚴重影響了肺的通氣換氣功能，從而引發呼吸窘迫綜合征、低氧血癥、代謝性酸中毒等嚴重后果。連花清瘟不僅具有抗病毒作用，而且能夠抑制炎性反應，調節免疫系統功能，現有臨床研究也證實連花清瘟可明顯改善患者發熱、咳嗽、咳痰、氣促等癥狀。理論組方特色、基礎研究和臨床療效均表明連花清瘟可用于治療COVID-19。連花清瘟膠囊作為復方中成藥，具有整體調節、多靶治療的優勢。為了進一步揭示其科學內涵和臨床應用價值，正在進行后續研究，以期為抗擊COVID-19疫情提供更為科學嚴謹的數據支撐和安全有效的臨床用藥。

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（2020-02-28收稿 責任編輯：徐穎）