糖尿病血脂異常的堅持與改變2019

李 祎，崔 煒

(河北醫科大學第二醫院河北省心腦血管病研究所心內一科，河北 石家莊 050000)

血脂代謝異常是動脈粥樣硬化最重要的危險因素[1]，糖尿病也是心血管疾病重要的危險因素，糖尿病患者發生動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的概率是非糖尿病患者的2～4倍。血脂異常在糖尿病患者中發生率很高[2-8]，但是由于血脂異常設定的診斷標準不一致，其發生率會有一定的差異。比如在中國一項調查研究中，將低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)4.14 mmol/L作為血脂異常臨界值，研究結果表明糖尿病患者血脂異常發生率為59.3%[3]；而泰國一項研究因設置了更低的LDL-C目標值(2.6 mmol/L)，在其研究結果中糖尿病合并血脂異常的發病率可高達88.92%[6]；但整體來說，糖尿病合并血脂異常的發生率很高，因此降脂治療是預防ASCVD的主要措施。那么糖尿病患者的血脂異常特點如何，血脂水平控制到何種程度，如何選擇降脂治療方案，在2019年最新的指南中和2016年發布的《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》有何異同點，本文將重點從以上幾方面闡述。

1 糖尿病患者的血脂異常特點

與正常人群相比，糖尿病患者血脂異常的主要特點為三酰甘油(triglycerides，TG)升高和高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)降低[9-15]。TG水平受多方面因素影響，主要存在于乳糜微粒及極低密度脂蛋白(very low-density lipoprotein，VLDL)中。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者以胰島素抵抗為核心異常，此時腸道內載脂蛋白B48(apolipoprotein B48，apo B48)分泌增加，因此在進食脂肪后，與apoB48結合形成更多的小乳糜微粒進入血液循環導致TG升高；VLDL的主要作用是將能量從肝臟轉運至外周血，脂肪分解是其中的關鍵步驟，然而在T2DM患者中脂肪分解產生的VLDL殘粒增多，同時在肝臟攝取過程中也會受到影響，從而升高TG濃度[16]。TG輕至中度升高常反映VLDL及其殘粒增多，這些殘粒脂蛋白可能具有直接導致動脈粥樣硬化作用。當TG重度升高時，常可伴發急性胰腺炎[17]。高密度脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL)能將外周組織的膽固醇轉運至肝臟進行分解代謝，從而減少膽固醇在血管壁的沉積，起到抗動脈粥樣硬化作用[17]。 在T2DM患者，胰島素抵抗本身可能通過某種方式使HDL降低，同時肝脂肪酶活性增強了HDL磷脂的水解作用，從而使HDL-C濃度降低[16]。

除上述特點之外，在糖尿病患者的血脂異常特點中LDL-C升高可不明顯，但小而密低密度脂蛋白(small-density low-density lipoprotein particles，sdLDLp，A型LDL)升高[18-19]。LDL-C是動脈粥樣硬化發生、發展的主要危險因素[20]。在各種心血管事件危險因素，尤其是長期血脂異常的作用下，LDL-C通過受損的血管內皮進入血管壁內形成氧化型LDL-C(oxidized low-density lipoprotein，ox LDL-C)，被巨噬細胞吞噬后形成泡沫細胞，構成動脈粥樣硬化斑塊的脂質核心。動脈粥樣硬化主要病理表現為動脈對內皮、內膜損傷做出的慢性炎癥性反應，而LDL很可能是慢性炎癥始動和維持的基本要素。根據顆粒大小和密度高低不同，將LDL分A型LDL和大而輕LDL(B型LDL)。sdLDLp顆粒中載脂蛋白B(apolipoprotein B，apo-B)含量較多而膽固醇較少，這也解釋了部分患者雖然LDL-C不高，但血清apoB增高的所謂“高apoB血癥”[17]。糖尿病患者sdLDLp增高的原因目前尚不明確。在VLDL存在情況下，膽固醇酯轉移蛋白活化導致血漿TG向LDL轉移以換取膽固醇酯，富含TG的LDL在肝脂肪酶的作用下水解生成去脂質的sdLDLp，意味著在任何LDL-C濃度下，與正常密度LDL-C相比，有胰島素抵抗的個體中存在更多的LDL顆粒，因此LDL-C的整體測量在T2DM中可能有誤導性，與B型LDL相比，這些微粒更容易氧化、黏附并侵入動脈壁，也就是說sdLDLp在致動脈硬化方面的作用更強[21]。

2 糖尿病血脂異常的干預指標

2.1LDL-C 無論是2016年中國血脂治療指南、2016年加拿大血脂治療指南，還是2019年歐洲及美國最新制定的血脂治療指南都堅持將LDL-C作為首要的降脂目標。

雖然糖尿病患者LDL-C升高不明顯，但由于sdLDLp的存在，以及LDL-C在致動脈粥樣硬化方面的作用，需要將LDL-C作為降脂治療的首要干預目標。在一項62 428例未發生ASCVD的糖尿病患者應用他汀治療的隊列研究中，ASCVD事件發生率的單一低風險與血脂水平降低有關[22]； IMPROVE-IT試驗中，他汀類藥物聯合依折麥布可逐漸降低LDL-C水平，改善心血管預后，同時將LDL-C降至先前目標水平以下可以增加獲益[23]；而且有數據表明，LDL-C在ASCVD發展和不良事件風險中起著基礎和因果作用；遺傳數據表明LDL和LDL受體途徑與ASCVD發病機制有密切聯系；他汀類藥物隨機對照試驗的系統回顧及其他降膽固醇的研究顯示LDL-C與絕對風險之間存在可重復的關系[20]。盡管試驗的目的不是為了顯示基于目標LDL-C水平的差異，但是可以看出LDL-C降低與冠心病風險降低呈線性關系。因此這些發現均支持將LDL-C作為糖尿病患者預防ASCVD發生的首要目標。

在ALECARDIO試驗[24]中，7 226例T2DM患者在發生急性冠狀動脈綜合征事件后隨機、雙盲、1∶1進行分組，分為阿格列扎組(150 mg/d)及安慰劑組，并對患者進行隨訪，結果表明雖然應用阿格列扎治療糖尿病可降低患者糖化血紅蛋白及TG水平，提高HDL-C水平，但對于降低LDL-C水平沒有明顯作用，隨訪結果表明阿格列扎組與安慰劑組的主要療效終點(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中)沒有差異，所以在糖尿病患者的治療過程中，如果不能有效降低LDL-C水平將無法改善心血管預后，因此將LDL-C作為首要降脂目標是有意義的。

2.2non-HDL-C或apoB 2016年中國指南以及2019年最新的歐洲、美國指南仍然推薦將non-HDL-C作為次要的降脂目標，同時歐洲、美國指南也推薦將apoB作為降脂治療的目標。

糖尿病患者的血脂異常中sdLDLp增高，對于任何水平的LDL-C濃度，與正常人相比，患有胰島素抵抗的T2DM患者血脂異常的人群中LDL顆粒較多(且apoB濃度較高)，而且apoB具有致動脈粥樣硬化作用。因此理論上將apoB設為降脂目標是合理的，而且在同年發表的加拿大指南已經全面推薦apoB作為血脂治療的評價指標，并將其達標值確定為<0.8 g/L。2019年歐洲心臟病協會/歐洲動脈粥樣硬化協會(European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society，ESC/EAS)也將apoB確定為降脂目標，因此將apoB作為監測患者血脂異常的目標具有臨床意義。雖然2016年中國血脂指南尚未推薦apoB作為降脂治療的目標，但為中國未來制定新的血脂指南提供參考。

2.3TG 雖然部分糖尿病患者TG水平升高，但是無論是2016年中國指南還是最新發表的2019年歐、美指南仍然未推薦將TG作為干預目標。

當TG<1.7 mmol/L(150 mg/dL)提示低風險，其水平升高意味著需要尋找其他相關危險因素[25]。2019年美國糖尿病學會(American Diabetes Association,ADA)制定的糖尿病管理指南中指出對于空腹TG≥500 mg/dL時建議查找高三酰甘油血癥的繼發原因，并考慮應用藥物治療以降低急性胰腺炎的發生風險；對于中度高三酰甘油血癥患者(空腹或非空腹TG 175～499 mg/dL)，應采用生活方式干預，并處理基礎疾病；由于沒有可以證明他汀類藥物聯合貝特類藥物或聯合煙酸類藥物改善ASCVD預后的證據，而且加用煙酸類藥物反而有可能增加卒中風險，因此上述聯合用藥不做常規推薦。

3 糖尿病血脂異常指標干預的目標值

與2016年指南相比較，2019年最新的歐洲指南同樣堅持靶目標明確的治療策略，同時設定了更嚴格的目標值，強化了降脂力度；2019最新的美國ADA指南仍然以危險分層為依據應用不同他汀強度的治療模式。雖然治療策略不同，但核心思想均是以LDL-C為首要干預目標，并且對高危、極高危患者將LDL-C降低至少50%。

2019年歐洲ESC/EAS聯合推薦的血脂管理指南見表1[25]，可以看出，最新指南推薦將極高危患者的LDL-C降到1.4 mmol/L以下，而且對于高危和極高危患者，不僅要求LDL-C達到目標值，同時需要依據LDL-C基線水平將其降低至少50%；對于合并ASCVD復發事件的極高危患者，推薦非-HDL-C<1.8 mmol/L(70 mg/dL)，apoB<55 mg/dL。2019年歐洲心臟病學會與歐洲糖尿病研究協會聯合制定的關于糖尿病，糖尿病前期和心血管疾病的指南推薦的目標與ESC/EAS基本一致，但是沒有設定apoB的目標值[11]。

表1 2019年歐洲ESC/EAS指南關于應用降脂藥物治療時血脂異常達標值Table 1 Targets of serum lipid level with lipid-lowering therapy in 2019ESC/EAS guidelines

2019年美國糖尿病學會制定的指南沒有設定具體的LDL-C目標值，而是以40歲為分界線進行年齡分層以及是否合并ASCVD或者10年ASCVD風險是否超過20%為前提，推薦應用不同程度他汀類藥物治療或聯合其他降脂藥物，見表2[26]。不同他汀類藥物降膽固醇強度見表3。雖然美國指南未推薦明確的降脂目標絕對值，但是所推薦的高強度他汀就是將LDL-C降低50%，所以與中國和歐洲指南推薦的降脂力度在本質上并無差別。

2016年《中國成人血脂異常防治指南》推薦血脂控制目標值見表4，同時如果LDL-C基線值較高，現有調脂藥物標準治療3個月后不能達到目標值者，以LDL-C至少降低50%作為替代目標，部分極高危患者雖然LDL-C基線值在目標值以內，LDL-C仍應降低30%。強化他汀治療或者他汀聯合依折麥布治療的臨床研究結果顯示，ASCVD事件發生危險有所降低，但獲益絕對值小，且全因死亡并未下降；將LDL-C從1.8 mmol/L降脂1.4 mmol/L，心血管死亡或全因死亡危險未降低；因此中國指南并未推薦更嚴格的LDL-C目標值[17]。

表2 2019年美國ADA指南關于成人糖尿病患者他汀類藥物或聯合用藥治療推薦Table 2 Recommendations for statin and combination treatment in adults with diabetes in 2019ADA guidelines

表3 他汀類藥物降膽固醇強度Table 3 Intensity of statin therapy

表4 2016年中國成人血脂異常防治指南不同ASCVD危險人群降LDL-C/非-HDL-C治療達標值Table 4 Targets of serum lipid level with lipid-lowering therapy in 2016Chinese guidelines for prevention and treatment of adult dyslipidemia

4 糖尿病血脂異常藥物的干預策略

糖尿病患者血脂異常的治療可以分為非藥物治療和藥物治療，其中非藥物治療包括醫學營養治療、減重以及體育鍛煉[22]；藥物治療主要包括他汀類藥物、膽固醇吸收抑制劑、前蛋白轉化酶枯草溶菌素9/kexin9型(Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)抑制劑，煙酸類藥物、貝特類藥物、膽汁酸螯合劑、ω-3脂肪酸等[10,21]。關于糖尿病患者的血脂異常藥物治療方案，由于2019年最新指南仍堅持以LDL-C為降脂治療的首要監測目標，所以他汀類藥物仍然是降脂治療的基石[1,22]；如果不能達到目標值則首先考慮聯合應用依折麥布降低膽固醇的吸收；如果任何劑量他汀治療均不能耐受時，考慮應用其他降LDL-C藥物；聯合降脂治療時，如果最大劑量他汀類藥物聯合依折麥布仍不能控制LDL-C的極高危患者，可以考慮聯合應用PCSK9抑制劑，形成降脂治療方案"三足鼎立"的情況，這也就是2019年與2016年中國血脂指南相比在治療方案上的更新。

2016年《中國成人血脂異常防治指南》[17]傾向于采用聯合治療策略，起始宜應用中等強度他汀，根據個體調脂療效和耐受情況，適當調整劑量；若中等強度他汀治療膽固醇水平不能達標或不耐受者，可考慮中/低強度他汀與依折麥布聯合治療；但是尚未推薦PCSK9抑制劑作為降低膽固醇的藥物。2019年歐洲[25]、美國[26]指南建議為達到降脂目標，推薦將他汀藥物應用至最大劑量后再考慮聯合應用依折麥布；極高危患者足量他汀聯合依折麥布仍不能將LDL-C控制在達標水平者推薦加用PCSK9抑制劑[11,27]。

在應用他汀類藥物治療的同時應注意其不良反應，長期服用他汀可能增加新發糖尿病的風險，但本文討論的人群為糖尿病患者，暫不考慮上述不良反應；其他不良反應如轉氨酶升高、肌痛、肌炎、橫紋肌溶解等藥物相關肌肉不良反應，臨床定期復查相關指標監測變化，出現上述不良反應時在原劑量或減量的情況下觀察，部分患者可緩解。總之對于糖尿病患者而言，他汀類藥物的獲益遠遠大于其潛在風險。

綜上所述，雖然不同指南推薦的目標值及治療方案有一定差異，但40歲以上糖尿病患者應用至少中等強度他汀類藥物仍為首選藥物治療方案，在中等強度他汀治療不能達標的情況下，中國指南推薦加用依折麥布聯合治療，而歐洲指南推薦先加大他汀治療劑量后再考慮聯合依折麥布治療，如仍不能達標推薦聯合應用PCSK9抑制劑。所有指南均未推薦積極干預TG，僅必要預防胰腺炎時應用藥物治療。