沙庫巴曲纈沙坦對急性前壁ST段抬高型心肌梗死PCI術后心力衰竭患者心功能的影響

王海燕，姜衛星，田 麗，傅向華

(1.河北省邯鄲市中心醫院心內五科，河北 邯鄲 056002；2.冀中能源峰峰礦區總醫院普外二科，河北 峰峰 056200；3.河北醫科大學第二醫院心內五科，河北 石家莊 050000)

心力衰竭(heart failure,HF)是各種心血管疾病的嚴重并發癥，病死率高，嚴重影響著人們的健康。近期PARADIGM-HF突破了HF治療的平臺，該研究顯示，沙庫巴曲纈沙坦(Sacubitril/Valsartan,Sac/Val)可進一步降低射血分數降低心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)患者的心血管病死率及HF再住院率[1]。多中心、前瞻性、隨機臨床試驗顯示，急性前壁心肌梗死經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)術時應用重組人腦利鈉肽(recombinant human brain natriuretic peptide,rhBNP)可降低心肌損傷程度，抑制心室重構，改善心臟功能[2]。鑒于，Sac/Val是由血管緊張素受體抑制劑和內啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin inhibitor,ARNI)組成的復合制劑，不僅可以抑制內源性內啡肽酶降解，增加心鈉肽(atrial natriuretic peptide,ANP)、腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)和C型鈉尿肽(C-type natriuretic peptides，CNP)濃度，同時具有抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)雙重作用。Sac/Val可抑制急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)后心室重構，預防和延緩HF的進展，改善患者預后。本研究通過觀察血漿N-末端腦利鈉肽(N-terminal brain natriuretic peptide,NT-proBNP)濃度及超聲心動圖參數的變化，評估Sac/Val對急性前壁心肌梗死PCI術后HFrEF患者心功能的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年7月—2019年2月就診于河北醫科大學第二醫院的急性前壁ST段抬高型心肌梗死(ST-segment myocardial infarction, STEMI)于PCI術后合并HFrEF患者160例。按隨機數字表法分為觀察組80例，男性69例，女性11例，年齡33～75歲，平均(59.0±10.3)歲，平均體重指數28.60±6.20；合并高血壓32例，糖尿病19例，血脂異常37例，吸煙54例；對照組80例，男性67例，女性13例，年齡36～74歲，平均(58.0±10.4)歲，平均體重指數27.80±5.60；合并高血壓37例，糖尿病15例，血脂異常46例，吸煙50例。2組患者性別、年齡、體重指數及病史等方面差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

本研究經醫院醫學倫理委員會審批通過，所有患者簽署知情同意書。

1.2入選標準及排除標準 入選標準:①符合急性前壁STEMI診斷標準；②心臟彩色超聲提示左心室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)≤40%；③18歲≤年齡<75歲；④BNP≥150 ng/L，或NT-proBNP≥600 μg/L；⑤均在心肌梗死時間窗內行PCI治療。排除標準：①腎小球濾過率≤30 mL·min-1·1.73m-2；②血鉀>5.4 mmol/L；③血管性水腫病史及不能耐受血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitior,ACEI)或血管緊張素受體抑制劑(angiotensin receptor blocker,ARB)；④嚴重肝功能障礙；⑤既往有心肌梗死病史；⑥心房顫動；⑦嚴重心臟瓣膜??；⑧心肌梗死合并主動脈夾層。

1.3研究方法 納入研究的患者PCI術后均接受指南推薦抗血小板、穩定斑塊治療，并在血流動力學穩定情況下接受ACEI/ARB、β受體阻滯劑及醛固酮類(由內科醫生評估)。觀察組由ACEI或ARB轉換為Sac/Val(諾信托，北京諾華制藥有限公司)前停服ACEI 36 h或ARB 24 h。Sac/Val起始劑量(25 mg 2次/d，或50 mg 2次/d)，每2周遞增劑量，直至個體耐受最大劑量(由內科醫生決定)。對照組纈沙坦(Valsartan,Val)(代文，北京諾華制藥有限公司)起始劑量(20 mg或40 mg 1次/d)，藥物滴定與觀察組相似。

1.3.1血漿NT-proBNP測定 所有受試者于術后1周(基線)、4周、12周及24周抽血化驗，測定血漿NT-proBNP濃度。

1.3.2超聲心動圖檢測 所有患者于PCI術后1周、6個月行心臟超聲檢查。測定患者左心室舒張末容積(left ventricular end-diastolic volume,LVEDV)、左心室收縮末容積(left ventricular final systolic volume,LVESV)、室壁運動積分(wall motion score index,WMSI)，每次測量3個心動周期，求取平均值。利用改良的簡化雙平面辛普森(simpson)法，計算LVEF。所有超聲參數測定都是由超聲科醫生在不知分組情況下進行。

1.4觀察指標 血漿NT-proBNP濃度及心臟彩色超聲參數變化(LVEDV、LVESV、LVEF、WMSI)，評估患者心功能情況。主要終點事件為LVEF變化≥5%。次要終點事件：主要不良的心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)(心絞痛發作、HF再住院率，室性心律失常，心源性死亡)及不良事件(血管性水腫、腎功能惡化、高血鉀、低血壓、干咳)。

1.5統計學方法 應用SPSS 25.0統計軟件處理數據。計量資料比較分別采用獨立樣本的t檢驗、配對t檢驗和重復測量的方差分析。計數資料比較采用χ2或連續校正的χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.12組間不同時點NT-proBNP濃度比較 2組血漿NT-proBNP濃度基線值差異無統計學意義(P>0.05)。隨著時間的推移，治療期間2組NT-proBNP呈逐漸降低的趨勢，觀察組NT-proBNP低于對照組，且組間、時點間、組間·時點間交互作用差異均有統計學意義(P<0.01)。見表1。

表1 2組間不同時相NT-proBNP濃度比較Table 1 The concentrations of NT-proBNP with different phases were compared between two groups

2.2心臟彩色超聲參數的比較 2組LVEDV、LVESV、LVEF及WMSI的基線值比較，差異無統計學意義(P>0.05)；隨訪結束時2組LVEF、WMSI均較基線明顯改善(P<0.05)，組間比較差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)；隨訪6個月，觀察組LVESV較基線明顯縮小(P<0.05)，但2組LVESV差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組間心臟彩色超聲參數比較Table 2 Comparison of cardiac ultrasound parameters between two groups

*P值<0.05與基線比較(配對t檢驗)

2.32組治療前后血壓、心率比較 2組收縮壓均較基線時明顯降低(P<0.05)，但觀察組收縮壓降低更顯著(P=0.038)；2組舒張壓、心率較基線時降低(P<0.05)，但治療后2組相比，舒張壓、心率差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

2.4不良反應發生率比較 2組不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

2.52組MACE的比較 觀察6個月，2組均未發生心血管疾病的死亡。2組相比，觀察組HF再住院率和MACE發生率低于對照組(P<0.05)。見表5。

表3 2組間血壓、心率比較Table 3 Comparison of blood pressure and HR between the two groups

*P值<0.05與基線比較(配對t檢驗) 1 mmHg=0.133 kPa

表4 2組不良反應發生率比較Table 4 Comparison of adverse drug reaction between two groups (n=80，例數，%)

表5 2組的MACE比較Table 5 Comparison of MACE between the two groups (n=80，例數，%)

3 討 論

隨著對早期心肌再灌注理念的認識及介入技術的成熟，AMI的院內病死率明顯降低，但心肌梗死后HF的發生率和病死率卻依然很高。ARIC研究顯示，有癥狀心肌梗死患者發生HF的風險是無心肌梗死患者的2.85倍[3]，即使成功的實施了PCI治療，仍有30%患者術后6個月發生了心室重構，增加了心肌梗死后HF和死亡的風險。因此，早期干預引起HF的不利因素，是預防心肌梗死后MACE的關鍵措施。

心肌梗死后有多種復雜的因素參與了HF的發生及發展，其中主要因素為心肌梗死后心室病理性重構和神經內分泌系統過度激活，且兩者相互影響，加重對心肌的損傷；尤其是RAAS及交感神經系統(sympathetic nervous system,SNS)過度激活對心肌造成的持續損傷是HF進展的病理基礎。在心肌梗死的早期，因大量心肌細胞丟失，心肌收縮力降低、心輸出量減少，代償性引起SNS興奮和RAAS激活，使心輸出量增加，維持血流動力學穩定，短期內對HF有利；但長期持續的RAAS及SNS過度激活，則會加重對心肌的損傷。(1)RAAS持續激活使循環血液或局部組織中血管進展素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,AngⅡ)增多：①促進血管內皮細胞和平滑肌細胞增生肥厚，外周血管阻力增加，增加心臟的后負荷，使心肌耗氧量增加，促進心肌細胞凋亡、壞死；②使醛固酮分泌增加，引起水鈉潴留，增加心臟前負荷，導致心臟擴大；③促進心肌細胞肥厚及成纖維細胞增殖、分化，導致心室重構；④使組織抑制基質金屬蛋白酶(tissue inhibitory MMPs,TIMPs)降低，激活基質金屬蛋白酶(metalloproteinases,MMPs)，降解細胞外蛋白，增加細胞基質沉積，導致梗死區延展，促進HF的進展[4]。(2)SNS激活使去甲腎上腺素分泌增多，使心肌細胞Ca2+內流增加，促進心肌細胞壞死、凋亡；同時去甲腎上腺素還可促使心肌細胞和成纖維細胞分泌轉化生長因子β(transforming growth factor,TGF-β)，從而誘導心肌細胞、成纖維細胞、血管平滑肌細胞的增生，促進心臟結構和功能的改變。同時在HF發生、發展的過程中，對抗RAAS和SNS的內分泌激素也被激活，即利鈉肽系統(natriuretic peptide systems,NPs)[5]。它是心血管系統在容量或壓力負荷過重時分泌的一類具有多種生物活性的肽類物質(包括ANP、BNP、CNP)，除具有利尿、排鈉、擴血管，減輕心臟前后負荷，改善血流動力學障礙外，還有抗炎、抗心肌肥厚及纖維化，是HF的一種代償性保護因子。但HF時NPs分泌相對不足，難以對抗RAAS過度激活對心肌造成損傷。因此，除阻斷RAAS和SNS外，增加NPs的濃度，改善循環血液中神經內分泌激素的不平衡狀態，可能是延緩心肌梗死后HF發生、發展的關鍵措施。

實踐證明，ACEI/ARB、β受體阻斷劑及醛固酮拮抗劑是目前HF治療的“金三角”。然而，即使是最佳的藥物治療，心肌梗死后HF患者的死亡風險仍然很高，5年的死亡風險與惡性腫瘤相似。然而，近期PARADIGM-HF研究打破了HF治療的現狀。該研究顯示，與ACEI相比，ARNI使慢性HFrEF患者的心血管死亡及HF再住院風險降低20%[1]，明顯降低了心肌梗死后HF的預后[6]。我中心臨床試驗發現，rhBNP可預防急性前壁STEMI冠狀動脈微循環障礙，改善梗死區域心肌血流灌注，縮小HF面積，預防心室重塑，改善預后。鑒于，Sac/Val既有增加NPs的濃度，又可抑制RAAS的雙重作用。預測Sac/Val可抑制急性前壁STEMI于PCI術后合并HFrEF患者心室重構，改善左心功能，且療效可能更佳。

本研究采用NT-proBNP及超聲參數變化對急性前壁STEMI于PCI術后合并HFrEF患者的心功能進行評估。治療6個月2組的NT-proBNP、LVEF、WMSI均明顯改善。隨訪期間2組患者均未出現高血鉀、腎功能惡化、血管性水腫等嚴重不良反應。且2組均未發生死亡事件，但觀察組心肌梗死后HF的再住院率低，這與PARADIGM-HF研究結果相一致。Park等[7]曾對669例急性STEMI患者平均觀察1年，發現RAAS抑制劑可以明顯縮小LVESV、LVEDV，提高LVEF，降低MACE。動物實驗顯示，與ACEI相比，Sac/Val使急性心肌梗死后1周大鼠的LVEF及收縮末壓力-容積明顯改善[8]。近期臨床研究顯示，Sac/Val可使HFrEF患者的LVEF增加，縮小LVESV及LVEDV，抑制左心室不良重構[9-11]。然而，本研究結果顯示，與對照組相比，治療后觀察組LVEF及LVESV改善更明顯，但并未發現Sac/Val對LVEDV明顯改善?？紤]可能原因:①近期臨床報道為自身對照研究，而本研究設計Val為對照。②本研究隨訪時間短，未能觀察到LVEDV明顯改善。③本研究對照組Val最大耐受劑量，與既往ARB/ACEI類固定劑量不同。

Sac/Val對心臟重構及心功能的影響機制：①升高循環中NPs水平，產生利鈉、利尿，改善血流動力學障礙，降低心臟前后負荷，抑制室壁張力及早期梗死后心室擴張，降低心肌收縮的不協調性，降低心肌耗氧量，抑制心肌梗死后延展過程。②抑制AngⅡ引起的促心肌肥厚及纖維化的因子表達，如可溶性腫瘤抑制2[12]、基質金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)[13]、組織金色蛋白酶抑制劑1及Ⅰ型膠原蛋白的N端前肽[12]、內皮素[14]及TGF-β[14-15]等，且 Sac/Val在抑制心肌細胞肥厚、成纖維細胞增生及基質膠原蛋白合成方面具有協同作用。③NPs抑制SNS引起的去甲腎上腺素釋放，抑制Ca2+內流[16]，還可激活P53[17]及通過STAT3通路[18]，抑制心肌細胞死亡。④NPs通過cGMP-PKG信號轉導通路，激活內皮型一氧化氮合成酶活性，使一氧化氮合成增加，并提高NO的生物利用度[16]，改善了慢性HF一氧化氮合成不足及生物利用障礙，誘導血管生成，具有[19-21]抗炎、抗氧化應激、抑制平滑肌細胞肥厚，改善血管內皮功能障礙，擴張冠狀動脈血管，改善心肌微循環功能障礙。

本研究結果顯示，急性前壁STEMI于PCI術后合并HFrEF的患者，應用Sac/Val后患者血漿NT-proBNP短期內迅速降低，并維持在較低水平。隨訪結束時LVEF、WMSI、LVESV明顯改善，且優于單用Val。反應了Sac/Val較ARB可進一步抑制心室重構，改善左心功能，降低心肌梗死后的MACE。

本研究為單中心、納入樣本量少，且隨訪時間相對較短，因此，Sac/Val對急性前壁STEMI且在PCI術后合并HFrEF患者心功能影響的深層機制、安全性及遠期療效，有待于大規模、多中心研究進一步評估。

Sac/Val可以改善急性前壁STEMI于PCI術后合并HFrEF患者的室壁運動障礙，提高左心功能，降低6個月內的MACE。