妊娠期高血壓疾病對新生兒凝血功能、NSE及PCT水平的影響

崔照領(lǐng)，李 揚(yáng)，朱 芳，莫中福，曹珍珍，郭春霞

(1.河北省石家莊市婦幼保健院婦產(chǎn)科，河北 石家莊 050051；2.河北省石家莊市婦幼保健院產(chǎn)前診斷中心，河北 石家莊 050051；3.河北省邯鄲市第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，河北 邯鄲 056002；4.河北省石家莊市婦幼保健院檢驗(yàn)科，河北 石家莊 050051)

妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP)是妊娠期常見并發(fā)癥之一，包括妊娠期高血壓、子癇、子癇前期以及慢性高血壓并發(fā)子癇前期等[1-3]。HDCP主要臨床表現(xiàn)為高血壓、水腫、尿蛋白等。流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，世界范圍內(nèi)HDCP發(fā)病率為8%～10%，國內(nèi)發(fā)病率為9.4%～10.4%，且隨著社會(huì)發(fā)展，其發(fā)病率呈不斷上升趨勢[4]。資料顯示，重度子癇前期及子癇孕婦分娩的新生兒病死率為3.36%～5.89%，而妊娠期高血壓及輕度子癇前期孕婦分娩的新生兒病死率高達(dá)17.8%～21.25%，嚴(yán)重威脅新生兒的生命健康[5]。HDCP可導(dǎo)致新生兒出現(xiàn)不同程度的血液學(xué)變化，激活凝血系統(tǒng)及纖溶系統(tǒng)，進(jìn)而導(dǎo)致新生兒凝血系統(tǒng)的平衡被打破，引發(fā)凝血功能障礙，最終造成新生兒出血以及血栓性疾病。既往對于HDCP的研究主要集中在對母體及胎盤的影響，而對新生兒影響的相關(guān)研究報(bào)道尚少，但當(dāng)此類患兒出現(xiàn)凝血功能障礙相關(guān)臨床表現(xiàn)時(shí)，往往已錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)，增加治療難度及后遺癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。降鈣素原(procalcitonin，PCT)早已運(yùn)用于感染性疾病的早期診斷[6]。目前已有研究發(fā)現(xiàn)，HDCP孕產(chǎn)婦體內(nèi)PCT水平較正常時(shí)偏高[7]。HDCP孕婦還可增加新生兒窒息、腦損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)作為早期評價(jià)缺氧缺血性腦病的生化指標(biāo)之一，已有研究報(bào)道新生兒腦損傷患兒NSE水平有所上升[8]。但目前尚無研究探討PCT、NSE與HDCP孕產(chǎn)婦分娩的新生兒之間的相關(guān)性。基于此，本研究探討HDCP對新生兒凝血功能、NSE及PCT水平的影響，旨在為臨床上診治提供相關(guān)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年1月—2019年1月河北省石家莊市婦幼保健院重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit，ICU)收治的HDCP患者分娩的新生兒592例為觀察對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①新生兒未注射維生素K1；②孕產(chǎn)婦患有HDCP但未合并其他影響新生兒凝血功能障礙疾病者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①出生后1周內(nèi)死亡者；②新生兒患有嚴(yán)重先天性代謝性疾病者；③孕產(chǎn)婦患有其他嚴(yán)重疾病者；④孕產(chǎn)婦在妊娠期服用過可能影響研究結(jié)果者。根據(jù)產(chǎn)婦病情嚴(yán)重情況將新生兒分為3組：A組(重度子癇前期，112例)、B組(輕度子癇前期，197例)、C組(HDCP，283例)，選取同期未患有HCDP的產(chǎn)婦所分娩的新生兒500例為對照組。4組研究對象在一般資料上比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所納入對象家屬知情，并簽署知情同意書。

表1 4組一般資料比較Table 1 Comparison of four groups of general data

1.2方法 所有研究對象于出生2 h內(nèi)采集股靜脈血2 mL，采用普利生C2000-A全自動(dòng)血凝分析儀檢測凝血功能指標(biāo)[凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血激酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)、纖維素原(Fibrinogen，F(xiàn)IB)、D-二聚體(D dimer，D-D)、血小板計(jì)數(shù)(platelet count，PLT)、纖維蛋白原降解產(chǎn)物(fibrinogen degradation product，F(xiàn)DP)]。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清PCT及NSE水平。本研究所用試劑盒均購于上海碧云天生物科技有限公司。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，多組間計(jì)量資料比較采用F檢驗(yàn)，組間兩兩比較，若方差齊性，采用LSD檢驗(yàn)，若方差不齊，采用Dunnett-t3檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，采用Spearman相關(guān)法分析各指標(biāo)相關(guān)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1不同嚴(yán)重程度HDCP孕產(chǎn)婦分娩的新生兒各指標(biāo)水平比較 與對照組比較，A、B、C組PT、APTT、D-D、FDP、PCT及NSE水平更高，而FIB及PLT水平更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且隨著病情程度的加重，研究對象PT、APTT、D-D、FDP、PCT及NSE水平有所上升，而FIB及PLT水平有所下降，見表2。

表2 不同嚴(yán)重程度HDCP孕產(chǎn)婦分娩的新生兒各指標(biāo)水平情況Table 2 Levels of neonatal indicators of different severity HDCP maternal delivery

*P值<0.05與對照組比較 #P值<0.05與C組比較 △P值<0.05與B組比較(LSD檢驗(yàn)或Dunnett-t3檢驗(yàn))

2.2各指標(biāo)與HDCP病情嚴(yán)重程度相關(guān)性 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，PT、APTT、D-D、FDP、PCT及NSE水平與HDCP病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，而FIB、PLT水平與HDCP病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)(P<0.05或P<0.01)，見表3。

表3 各指標(biāo)與HDCP病情嚴(yán)重程度相關(guān)性Table 3 Correlation between indicators and severity of HDCP

3 討 論

HDCP是一類妊娠期特有疾病，其發(fā)病機(jī)制可能為血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致血管收縮、舒張功能異常，進(jìn)而引發(fā)全身小血管痙攣以及組織缺氧[9-10]。全身小血管痙攣以及組織缺氧又會(huì)導(dǎo)致子宮-胎盤灌注障礙，進(jìn)而胎盤功能下降，胎兒氧及營養(yǎng)物的攝取減少，最終導(dǎo)致宮內(nèi)生長遲緩、新生兒窒息、宮內(nèi)窘迫、流產(chǎn)、早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局[11]。

正常生理?xiàng)l件下，機(jī)體的纖溶系統(tǒng)及凝血系統(tǒng)處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。而HDCP可能會(huì)激活新生兒纖溶系統(tǒng)及凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致凝血功能障礙，嚴(yán)重時(shí)甚至發(fā)生彌漫性血管內(nèi)凝血[12]。重度HDCP孕產(chǎn)婦分娩的新生兒發(fā)生凝血功能障礙風(fēng)險(xiǎn)更高，且肺出血、腦出血等疾病的發(fā)生率升高[12]。因此，對于這一類新生兒進(jìn)行早期凝血功能指標(biāo)檢測有利于早發(fā)現(xiàn)、早診斷凝血功能障礙。

APTT和PT作為反映機(jī)體內(nèi)、外源性凝血途徑中的相關(guān)凝血因子水平及活性的指標(biāo)之一，已經(jīng)廣泛用于凝血功能的檢測。PT主要反映來源于組織中的凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ及Ⅹ水平，而APTT主要反映來源于血液中的凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ及Ⅻ水平。由于HDCP孕產(chǎn)婦分娩的新生兒發(fā)生窒息的風(fēng)險(xiǎn)較高，當(dāng)新生兒缺氧時(shí)會(huì)導(dǎo)致肝臟合成的凝血因子水平減少，特別是維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ。本研究結(jié)果顯示，相較于對照組，HDCP孕產(chǎn)婦分娩的新生兒APTT及PT水平顯著下降，并與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，PLT可聚集并黏附于出血部位促進(jìn)止血，而活化后的PLT及其裂解產(chǎn)物具有很好的凝血功能，因此臨床上將PLT計(jì)數(shù)作為評估患者出血風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)之一[13]。FIB是由肝臟合成的內(nèi)外源凝血系統(tǒng)共同途徑的最終底物，可調(diào)節(jié)血漿黏滯度。其在凝血酶的作用下可生成纖維蛋白，從而直接參與凝血過程。HDCP孕產(chǎn)婦極易發(fā)生早產(chǎn)，對于這一類患兒其各個(gè)組織器官尚未發(fā)育完善，進(jìn)而導(dǎo)致血漿纖維蛋白清除率過高。而由于HDCP孕產(chǎn)婦分娩的新生兒凝血功能系統(tǒng)被激活，導(dǎo)致新生兒處于低凝狀態(tài)以及繼發(fā)性纖溶狀態(tài)，F(xiàn)IB被大量消化。本研究結(jié)果顯示，相較于對照組，HDCP孕產(chǎn)婦分娩的新生兒PLT及FIB水平顯著下降，并與病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。這也提示HDCP孕產(chǎn)婦分娩的新生兒存在低凝及繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)。FDP和D-D是由FIB和纖維蛋白在纖維溶每作用下所產(chǎn)生的一類反映纖溶系統(tǒng)狀態(tài)的活性物質(zhì)。D-D主要反映機(jī)體凝血功能及纖溶蛋白溶解系統(tǒng)活化，具有敏感度、特異度高的特點(diǎn)。正常生理?xiàng)l件下，機(jī)體D-D水平極低，而一旦其水平快速上升，往往可反映機(jī)體血栓形成及血管內(nèi)高凝狀態(tài)。而FDP可減弱血小板及凝血酶聚集能力，從而抑制纖維蛋白多聚體的產(chǎn)生。正常生理?xiàng)l件下，F(xiàn)DP可預(yù)防微循環(huán)內(nèi)血栓的形成，HDCP孕產(chǎn)婦由于血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生損傷，激活凝血系統(tǒng)，最終導(dǎo)致FDP水平上升。本研究結(jié)果顯示，相較于對照組，HDCP孕產(chǎn)婦分娩的新生兒FDP及D-D水平顯著下降，并與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。提示HDCP孕產(chǎn)婦病情越嚴(yán)重，其分娩的新生兒纖溶系統(tǒng)越亢進(jìn)。

PCT作為早期診斷感染性指標(biāo)之一，具敏感度、特異度、準(zhǔn)確度高的特點(diǎn)。正常機(jī)體血清PCT水平極低，而一旦機(jī)體發(fā)生感染時(shí)，其水平快速上升，并在24 h內(nèi)達(dá)到峰值[14]。目前PCT檢測已廣泛運(yùn)用于臨床各個(gè)學(xué)科的診斷中。HDCP孕產(chǎn)婦可增加新生兒發(fā)生感染風(fēng)險(xiǎn)，因此通過檢測新生兒PCT水平可早期發(fā)現(xiàn)及診斷，為臨床治療提供可靠依據(jù)。HDCP可導(dǎo)致新生兒出現(xiàn)缺氧缺血性腦損傷，而這一類患兒在出生后可導(dǎo)致多種新生兒疾病，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)。因此早期發(fā)現(xiàn)HDCP對新生兒的影響，預(yù)測新生兒腦損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)對提高新生兒生命質(zhì)量，改善生長發(fā)育至關(guān)重要。NSE是一類與神經(jīng)功能受損及維護(hù)密切相關(guān)的指標(biāo)，研究發(fā)現(xiàn)，NSE不僅存在于神經(jīng)系統(tǒng)中，其在胎盤、臍帶組織也有所表達(dá)。正常生理?xiàng)l件下，NSE在機(jī)體體液中表達(dá)水平極低，而當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)腦損傷時(shí)，NSE將從受損的神經(jīng)元中滲出，進(jìn)而通過血-腦脊液屏障進(jìn)入到血液循環(huán)中[15]。已有研究證實(shí)，血液NSE水平在診斷腦損害程度中具有敏感度、特異度高的特點(diǎn)[16]。因此，本研究也探討了NSE及PCT在不同程度HDCP所分娩的新生兒中的表達(dá)情況。結(jié)果顯示，相較于對照組，HDCP孕產(chǎn)婦分娩的新生兒PCT及NSE水平顯著下降，并與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。這也提示HDCP可能增加新生兒感染及腦損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，HDCP易導(dǎo)致新生兒凝血功能障礙，使新生兒血液處于低凝和繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的狀態(tài)，并會(huì)增加新生兒腦損傷及感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。且孕產(chǎn)婦病情越嚴(yán)重，新生兒越易導(dǎo)致凝血功能障礙及腦損傷。但本研究也存在樣本量較小等不足，因此仍需后續(xù)研究加以證實(shí)。