環境微細顆粒物與過敏性皮膚病關系的Meta分析

林志鵬 李錦濯 曾倩雯 孫仁山

陸軍軍醫大學大坪醫院皮膚科，重慶，400042

近年來，環境污染及其對人類健康危害已成為一個全球性問題，引起各方廣泛關注。世界衛生組織(WHO)估計，2016年心腦血管疾病、呼吸系統疾病及肺癌引起過早死亡病例中，由大氣污染直接導致的分別占58%、18%和6%[1]。大氣中的可吸入細顆粒物(particulate matter，PM)與健康效應最為密切，根據空氣動力學直徑，分為PM10(≤10 μm)與PM2.5(≤2.5 μm)。PM10由灰塵、工業排放物和交通排放物中的顆粒組成，與多種呼吸系統疾病直接相關[2]。直徑較小的PM2.5包含有機碳化合物、硝酸鹽和硫酸鹽，可以隨呼吸傳播到支氣管和肺深處，嚴重威脅人體健康[2,3]。近期流行病學研究表明，顆粒物污染不僅引發心血管系統[4]和呼吸系統疾病[5]，還與特應性皮炎(atopic dermatitis，AD)、濕疹、蕁麻疹、銀屑病和皮膚老化等皮膚病的發生發展相關[6]。本研究采用薈萃分析方法就不同粒徑細顆粒物對過敏性皮膚病影響定量分析，評估PM10和PM2.5對AD、濕疹和蕁麻疹的危害，為防治大氣環境污染提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 以“顆粒物”、“細顆粒物”、“過敏性皮膚病”、“特應性皮炎”、“濕疹”、“蕁麻疹”、“air pollution”“particulate matter”、“PM10”、“PM2.5”、“allergic skin disease”、“atopic dermatitis”、“eczema”、“urticaria”等為檢索詞，通過計算機檢索從建庫至2019年11月10日的PubMed、Web of Science、中國知網(CNKI)、中國生物醫學文獻(Sinomed)、萬方和維普數據庫，并通過參考文獻追溯，收集國內外發表的關于環境細顆粒物與過敏性皮膚病關系的文獻，共計1105篇，末次檢索時間為2019年10月18日。將文獻導入NoteExpress 3.2管理軟件，閱讀題目及摘要，排除不相關研究，進一步閱讀文獻全文，按下列標準篩選文獻。

1.2 納入與排除標準 文獻納入標準：①研究內容為環境細顆粒物(PM10或PM2.5)與過敏性皮膚病的關系；②研究方法采用觀察性研究(包括隊列研究、時間序列、病例交叉和橫斷面研究)；③研究數據為原創性成果，無參考他人數據；④結果以暴露劑量-反應關系效應量表示，即顆粒物濃度每增高10 μg/m3，對過敏性皮膚病發生風險的影響值(OR、RR或ER)及其95%CI。

文獻排除標準：①研究結果不能轉化為顆粒物濃度每增高10 μg/m3，對過敏性皮膚病風險(OR、RR或ER)的文獻；②室內或大氣其他污染物影響的研究；③綜述類文獻；④動物實驗、細胞實驗；⑤重復報告，缺失數據，統計不全。

由于顆粒物暴露與皮膚病發生之間存在一定滯后效應，根據滯后天數(lag)不同，分為單獨與累積滯后天數。本文參照 Atkison等[8]的方法提取效應量，若文獻只有一個滯后天數效應量，則采用該效應量；如果有多個滯后天數效應量，則使用文獻中出現頻率最高的滯后天數對應的效應量，且優先選擇非累積滯后效應量。

1.4 統計學方法 使用Revman 5.3和Stata 14.2統計軟件對效應量Meta分析，對大氣中顆粒物濃度每增高10 μg/m3過敏性皮膚病發生風險進行效應量合并。使用Q檢驗進行異質性評價，若I2≥50%(P≤0.10)，則認為研究間存在異質性，采用隨機效應模型合并，反之采用固定效應模型合并。在進行亞組分析并逐一剔除文獻敏感性分析后，通過Egger和Begg法檢驗發表偏倚并采用剪補法(trim and fill method)校正合并效應量。統計學檢驗水準為α=0.05。

2 結果

2.1 納入研究基本特征 共檢索到文獻1105篇，按照標準，最終納入文獻25篇[9-33]，其中，有關PM10研究19篇[9,12,14,16,17,20-33]，PM2.5研究15篇[9-11,13,15,17,19,20,22,23,25-28,31]。文獻發表時間從2008年至2019年，分別來自亞洲(中、韓)、歐洲(法、德、荷等)和美洲。其中王巧偉等[11]、Morgenstern等[13]、Gehring等[15]、Schnass等[17]、Kousha等[18]、Zhou等[21]、Huls等[22]、Song等[23]和Lu等[30]的研究需要轉換OR標準效應量。文獻特征見表1。

2.2 大氣顆粒物對過敏性皮膚病發生的影響 PM10與PM2.5組內各研究之間均存在異質性，I2統計量分別為76%(Tau2=0.00，P<0.05)與84%(Tau2=0.00，P<0.05)，采用隨機效應模型分析。結果顯示合并效應量OR為1.0049(95%CI：1.0016～1.0081)與1.0066(95%CI：1.0033～1.0100)。見圖1。

2.3 亞組分析 按照皮膚病診斷，把PM10研究分為AD、濕疹兩個亞組，PM2.5研究分為AD、濕疹與蕁麻疹三個亞組。分析結果顯示，PM10對AD與濕疹發生風險合并效應量OR分別為1.0108(95%CI：0.9999～1.0219)和1.0040(95%CI：1.0006～1.0075)，均低于PM2.5合并效應量1.0320(95%CI：1.0056～1.0590)和1.0066(95%CI：1.0029～1.0103)。見表2。

2.4 敏感性分析 PM10與PM2.5研究組文獻分別逐個剔除后，將效應量的預估值與原合并效應量比較，評價各研究對整體的影響大小。結果顯示，逐一剔除兩組內的文獻后，合并效應量預估值均未發現明顯變化，說明該分析結果穩定可靠。

2.5 發表偏倚檢驗及校正 經Egger和Begg檢驗，發現PM10與PM2.5兩組均存在發表偏倚(P<0.05)。采用減補法對發表偏倚進行校正，結果顯示兩組校正的OR合并效應量與校正前相比，未發生明顯變化，PM10組略降，PM2.5組略升。見表3。

表2 亞組Meta分析結果

表3 發表偏倚檢測及校正結果

3 討論

本研究通過系統分析國內外發表的環境顆粒物與過敏性皮膚病關系的文獻，發現大氣PM10、PM2.5濃度每增高10 μg/m3，對過敏性皮膚病發生影響分別為1.0049(95%CI：1.0016～1.0081)和1.0066(95%CI：1.0033～1.0100)，與國外評價結論基本一致。Ngoc等[6]研究結果顯示，大氣顆粒物與皮膚疾病的風險增加相關，大氣PM每增高10 μg/m3，皮膚病發病率分別增加1.01%與1.60%，且高濃度PM2.5與AD的關系更為密切。Schnass等[17]在探討大氣顆粒物對皮膚影響時也發現其與老年濕疹發病關聯顯著。另一方面，Gruzieva等[34]通過對歐洲五國新生兒隊列研究進行薈萃分析，卻發現大氣污染與包括濕疹在內的過敏性疾病無關，得出不同結論原因可能在于研究人群的年齡及評價方法不同，需要更多的臨床研究與流行病學證據。

圖1 PM10與PM2.5對過敏性皮膚病影響

將過敏性皮膚病按AD、濕疹和蕁麻疹進行亞組分析，結果顯示大氣PM10對AD發生影響為1.0108(95%CI：0.9999～1.0219)低于PM2.5[1.0320(95%CI：1.0056～1.0590)]；PM10對濕疹發生影響為1.0040(95%CI：1.0006～1.0075)也低于PM2.5[1.0066(95%CI：1.0029～1.0103)]；暫未發現PM2.5對蕁麻疹發生有顯著影響。大氣顆粒物主要由無機鹽(硫酸鹽，硝酸鹽和銨鹽等)、有機化合物和元素碳組成。研究提示，無機鹽中的鈷、汞、鎳等金屬離子可以滲透到皮膚中，破壞穩態激活NLRP3炎癥小體，改變IL-1β的分泌，最終引起濕疹或接觸性皮炎[35]。已有研究表明，PM2.5可以穿透正常或受損的皮膚屏障進入體內，誘導氧化應激，激活NF-κB和Nrf2炎癥通路，釋放細胞因子并誘發免疫反應[36]；另一方面，PM2.5也可以經呼吸道進入體內，激活免疫細胞，刺激機體持續高敏狀態。AD主要發生于有特應性體質的嬰幼兒及兒童，其皮膚屏障功能及免疫系統發育不完全，對環境微細顆粒物更為敏感，納入文獻對AD的研究也多以兒童、青少年為主。本研究發現，PM2.5對過敏性皮膚病的發生影響較PM10大，可能與其粒徑小，可通過呼吸與皮膚屏障進入體內，對健康的危害更大有關。通過對發表偏倚對稱性的檢驗，發現納入文獻存在一定發表偏倚，經剪補法校正后，合并效應量與校正前相比未發生明顯變化，說明該研究穩健可靠。

該研究局限在于大氣其他污染物如SO2、NO2、CO、O3等均可引起人體發生過敏[34]，本文僅納入細顆粒物相關文獻，未考慮與其他污染物的相互作用關系；顆粒物因時間、地點不同對皮膚影響程度各異，文中直接合并效應量，會增加異質性。納入研究分布亞洲和歐美，各地區人群對顆粒物敏感性不同，影響最終結論的推斷。

綜上，本文系統分析了既往研究中環境細顆粒物污染與過敏性皮膚病的關系。研究表明，PM10、PM2.5濃度每增加10 μg/m3，相對危險度分別增加0.49%、0.52%，提示應更加注重顆粒物的防控，降低大氣污染帶來的公共衛生不利影響。