直腸異常隱窩病灶與結直腸腫瘤的關系探討

劉曉強，王 雯，許斌斌，李達周

1.泉州市第一醫院消化科，福建 泉州362000；2.聯勤保障部隊第九〇〇醫院，福州，350000

結直腸癌是目前最主要的腫瘤之一［1］。盡管診斷和治療水平不斷改進，結直腸癌的預后仍然較差，嚴重影響了人類健康。這幾年來結直腸癌在中國的發病率有顯著上升的趨勢，且發病的年齡越來越年輕化，患者就診時多已處于中晚期狀態，療效預后欠佳。所以，重視對早期結直腸癌的診治及對高危人群的篩查，從而達到早發現、早診斷、早治療的目的，對提高患者的生存質量有重大意義。結直腸腫瘤的發生和發展是一個多步驟多節奏過程，至今比較廣泛認可的發展模式是：異常隱窩病灶（aberrant crypt foci，ACF）→腺瘤樣息肉→癌變［2］，國外有部分文獻報道，直腸ACF數目與結直腸腫瘤關系密切，結直腸出現腫瘤的幾率隨著直腸ACF數目增加而增大［3］。但此結論是否具有重復性及驗證性，還有待于更多大樣本的前瞻性研究。本實驗的研究目的是通過觀察直腸ACF的內鏡下表現及病理學特點，探討直腸ACF與結直腸腫瘤的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機選擇2015年7月—2016年6月在聯勤保障部隊第九〇〇醫院消化內鏡中心進行腸鏡檢查的患者400例，排除炎癥性腸病、腸道感染、直腸切除病史和腸道準備欠佳患者50例，入組患者共350例。入組患者簽署知情同意書，并經過醫院倫理委員會批準。

1.2 結直腸鏡檢查方法

由兩名經驗豐富的內鏡醫師進行結腸鏡檢查。通過給予復方聚乙二醇進行腸道準備，按照常規腸鏡檢查并記錄病變發現的位置、數量及大小。退鏡至直腸的中亨氏瓣到齒狀線之間，先用大量蒸餾水沖洗黏膜，后用40～50 ml的0.4%美蘭通過噴灑管進行染色2 min，隨后吸凈殘存液體，用富士能EC-L590ZW腸鏡進行放大觀察，放大倍數為150～180倍，記錄ACF個數（根據ACF個數進行等級劃分：Ⅲ級、Ⅱ級、Ⅱ級、0級，分別對應的ACF個數＞10個，6～10個，1～5個，0個）。

1.3 診斷標準

1.3.1 ACF內鏡下診斷標準［4］：單個或聚集的異常隱窩，腺管染色加深，面積增大或管腔的內腔呈橢圓、鋸齒狀、裂隙狀或上皮增厚。根據隱窩腺管開口形態將ACF分為3類：非異型非增生性（腺管開口為圓形或橢圓形），增生性（腺管開口為星形、裂隙狀或鋸齒形），異型性（擠壓的腺管開口，上皮層顯著增厚），見圖1。

圖1 內鏡下直腸ACF表現（A：非異型非增生性；B：增生性ACF；C：異型性ACF）

1.3.2 ACF病理診斷參照標準［5］：（1）非增生非異型性：隱窩是圓形，分布規則，腺體的直徑略微增大，細胞核略微拉長，但沒有擁擠和分層；（2）增生性：腺體稍大，可呈鋸齒狀，比正常粘膜略高，局部粘蛋白缺失，有時擁擠，但無分層，上皮層正常；（3）異型性：杯狀細胞數量減少或消失，細胞核略有增大，伸長，擁擠，分層和極性消失，見圖2。

圖2 病理下ACF表現（A：非異型非增生性ACF；B：增生性ACF；C：異型性ACF；HE染色×100倍）

1.3.3 結直腸腫瘤病理組織學診斷標準［6］：結直腸腫瘤的活檢標本，均制成組織切片進行常規HE染色后，經本院兩位經驗豐富的病理科醫師診斷，如意見不一致，由第3位經驗豐富的病理科醫師診斷，以少數服從多數為準。

1.4 統計學方法

數據采用SPSS 22.0軟件進行統計分析，計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料用例數和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ACF的患病率及分布情況

共納入350例患者，其中結直腸癌組34例，腺瘤組25例，增生性息肉51例，正常黏膜組190例。患者中ACF總的發病率為68.86%，其中異型性ACF患病率為9.42%。ACF在結直腸癌組（30例）、腺瘤組（41例）、增生性息肉組（64例）、正常黏膜組（106例）患病率分別為88.24%、85.33%、80.39%、55.78%。異型增生ACF患病率分別為38.24%、13.33%、11.76%、2.11%，見表1。

2.2 結直腸疾病發病率與ACF的關系

表1 ACF的患病率及分布情況

增生性息肉在有ACF組的患病率為17.01%，而無ACF組為9.17%（χ2=3.704，P=0.0541）。在有ACF組，腺瘤的發生率為26.6%，而無ACF組為10.1%，OR（95%CI）為3.221（1.632～6.395），χ2=12.084，P=0.001。 在 有ACF組，結直腸癌的發生率為12.4%，而無ACF組為3.7%，OR（95% CI）為3.732（1.281～10.872），χ2=6.594，P=0.01。即ACF是結直腸癌、腺瘤的一個危險因素。

2.3 在各種結直腸病變中不同數目級ACF的發生率

應用χ2檢驗可以得出，O級、Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級ACF組在增生性息肉的患病率分別為9.17%、12.75%、21.92%、18.18%，差異無統計學意義（P=0.083）；O級、Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級ACF組在腺瘤的發生率分別為10.09%、18.62%、30.14%、34.85%，差異具有統計學意義（P=0.000）；O、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級ACF組在大腸癌的發生率分別為3.68%、6.87%、16.43%及16.67%，差異具有統計學意義（P=0.005），見表2。

表2 在各種結直腸病變中不同數目級ACF的發生率 例（%）

3 討論

近年來結直腸癌是導致死亡的主要腫瘤之一［7］，病死率居高不下，這給社會及個人帶來巨大的心理和經濟負擔，因此加強對結直腸癌及其癌前病變的預防和治療具有重要意義。目前對于結直腸癌的化學藥物防治主要集中在腺瘤方面［8］，其中NSAIDs類藥物最多，比如塞來昔布、舒林酸、阿司匹林等，而近年來二甲雙胍對于結直腸息肉的預防作用也逐漸成為一個研究熱點。然而化學藥物預防和治療結直腸腺瘤的臨床研究存在以下幾個缺陷：一是有的腺瘤較大可能無法被完全切除而導致測量誤差，其次是隨訪所持續的時間較長而造成患者的依從性較差、副反應較大、失訪率高。ACF用作評估化學藥物對腺瘤、腺癌的作用的中間介質具有以下幾個優點：藥物治療時間短；胃腸道反應、胃潰瘍、乳酸酸中毒顯著減少；患者的配合度較好，隨訪資料較完整，比較不會出現脫防。因此我們選擇ACF作為研究對象，由于直腸的分節運動和蠕動較少，易于內鏡下觀察，因此選擇直腸部位的ACF作為檢測指標。癌前病變包括大腸腺瘤、家族性腺瘤性息肉病、炎癥性腸病以及異常隱窩病灶。當前公認結直腸癌發展的一個重要預測指標是ACF，并且是可以在內窺鏡下觀察到的最早期癌前疾病［9-10］，有時甚至和微小的結直腸腺瘤無法區分。許多研究證實，在ACF的突變基因與大腸癌發生、發展中的突變基因一致，如在ACF、腺瘤、腺癌中KRAS基因突變的概率分別為78%、84%、88%，三者之間沒有顯著差異［11］；在非異型ACF、異型ACF及腫瘤中β-catenin表達率分別為2.45%、72.7%、100%，其中后兩者在β-catenin的異位表達差異沒有顯著的統計學意義［12］。有研究表明，在正常組、腺瘤組和結直腸癌組中ACF的發病率和均數呈逐步遞增，其中在大腸癌組中高達95%［13］，異型ACF與結腸腫瘤的發生存在密切關系，而我們試驗結果發現ACF在結腸癌組、腺瘤組、增生性息肉組、正常黏膜組的患病率分別為88.24%、85.33%、80.39%、55.78%，異型ACF患病率分別為38.24%、13.33%、11.76%、2.11%。隨著患者組織學改變嚴重性增加，異型增生ACF患病率逐漸增高。同時通過分析結直腸病變發生率與ACF的關系，我們得出ACF是結直腸癌、腺瘤的一個危險因素。

當然，ACF的研究目前還存在問題懸而未決，研究發現：（1）北美人群的直腸ACF的陽性率就比較低，是否存在種族差異性還需進一步研究；（2）ACF內鏡識別和分類所用標準存在顯著差異，導致報告的ACF患病率存在很大差異。（3）ACF可能可以自行消退，具體的機制尚不明確，約43%的ACF在1年后仍可以檢測到。本試驗還存在許多不足，如收集的資料不夠完善，有研究發現ACF的危險因素還包括吸煙、飲酒、阿司匹林或其他非甾體抗炎藥物等［14］，研究對象并不是普通人群，而是為需要完善結直腸鏡檢查的患者。同時樣本量較少，因此分析的結果可能存在一定的偏倚。

綜上所述，ACF可能是結腸腺瘤和結直腸癌的獨立危險因素。