特立帕肽聯合雷洛昔芬對絕經后骨質疏松癥患者骨代謝異常的改善效果

高倩，陳云霞，代嘉，王臣，劉春燕，白婧

絕經后骨質疏松癥屬于一種原發性骨質疏松癥，婦女在絕經后5～10年容易發生，主要臨床表現為患者骨密度顯著降低，骨微結構被損壞，導致骨脆性、骨折風險增加[1]。大量研究顯示，骨質疏松癥患者存在骨代謝異常現象，絕經后患者骨代謝相關指標與絕經前相比，具有較大差異[2]。特立帕肽注射液主要有效成分是重組人甲狀旁腺激素，它能夠刺激骨形成，提高骨密度增加的速度，并且能保持患者骨結構的完整性[3]。雷洛昔芬是一種具有一定選擇性的雌激素調節劑。臨床治療骨質疏松癥主要是為了促進骨形成，對骨吸收進行抑制，從而改善骨組織。但是治療方案相對單一，目前主要是服用抑制骨吸收藥物，對提高骨密度具有一定作用，避免患者發生骨折，但治療的時間較長，效果不顯著[4]。現觀察特立帕肽聯合雷洛昔芬對絕經后骨質疏松癥患者骨代謝異常的改善效果，為其臨床應用提供新的方向，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年7月—2019年7月河北省滄州市人民醫院內分泌科診治絕經后骨質疏松癥患者80例作為研究對象，年齡50～75(62.5±10.1)歲。按照完全隨機法分為聯合組和特立帕肽組2組，各40例。聯合組年齡50～74(62.8±10.5)歲；絕經時間3.5～10.0(6.5±1.2)年；病程0.7～8.0(2.3±0.5)年。特立帕肽組年齡50～74(62.8±10.5)歲；絕經時間3.5～10.0(6.9±1.5)年；病程0.7～8.0(2.5±0.8)年。2組患者的年齡、絕經時間、病程等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準，患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標準 (1)納入標準：均符合WHO中關于骨質疏松的診斷標準；T值≤-2.5；所有患者均經過雙能X線吸收測定為骨質疏松。(2)排除標準：對本研究藥物過敏患者；精神異常患者；治療前3個月進行特立帕肽、雷洛昔芬治療患者；合并腫瘤患者；肝、腎、心、肺等重要器官損傷患者。

1.3 治療方法 特立帕肽組給予特立帕肽(Eli Lilly Nederland B.V公司)20 μg/d皮下注射，1次/d，每月需要注射28 d，每天選擇相同的時間進行注射，其部位選擇在患者的下腹部、大腿外側，連續治療6個月。聯合組在特立帕肽組的基礎上服用鹽酸雷洛昔芬片(法國PATHEON FRANCE公司)60 mg，每天1次。2組患者在治療過程中均服用活性維生素D 0.5 μg，元素鈣劑600 mg/d。患者在用藥期間可以正常飲食、運動，禁止服用其他影響患者骨代謝的藥物。

1.4 觀測指標與方法

1.4.1 治療效果評定及骨折發生率：顯效，患者骨代謝相關指標恢復到正常水平，骨痛顯著緩解，臨床癥狀明顯改善；有效，患者骨代謝相關指標逐漸恢復正常，骨痛緩解，臨床癥狀改善；無效，患者骨代謝相關指標水平、骨痛、臨床癥狀未見改善。治療總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。并計錄和統計患者骨折發生率。

1.4.2 骨密度檢測：采用雙能X線骨密度儀(韓國MEDIKORS生產，型號InAlyzer)檢測患者治療前、治療后6個月腰椎、股骨粗隆、股骨頸骨密度。

1.4.3 骨代謝相關指標檢測：治療前及治療后6個月采集患者清晨空腹肘靜脈血液5 ml，離心留取血清，在-20℃環境中保存待用。采用電化學發光免疫分析技術檢測患者骨保護素(osteoprotegerin，OPG)、骨鈣素(osteocalcin，OCN) 水平；采用酶聯免疫吸附試驗檢測抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(tartrate-resistant acid phosphatase-5b,TRAP-5b)、Ⅰ型膠原羧基末端肽(type Ⅰ collagen protein C-terminal crosslinking peptide，CTX-Ⅰ)水平。

1.4.4 骨痛評分、生活質量評分[5]：采用疼痛數字視覺評分法(numerical rating scale，NRS)評估患者骨痛狀況，分值范圍0～10分。無痛記為0分，輕度疼痛1～4分，中度疼痛5～6分，重度疼痛7～10分。根據簡明健康狀況調查表SF-36量表(SF-36)評估患者生活質量，主要包括8項內容：生理職能、生理功能、一般健康狀況、社會功能、軀體疼痛、情感職能、心理健康、活力等，總分100分，>70分為生活質量較好；70～60分為生活質量良；<60分為生活質量較差。

1.4.5 記錄不良反應：主要包括頭暈、背痛、惡心、下肢痙攣、水腫等。

2 結 果

2.1 2組治療效果及骨折發生率比較 治療總有效率聯合組為90.00%，高于特立帕肽組的72.50%(P<0.05)，見表1。聯合組骨折發生率為2.50%，低于特立帕肽組的7.50%，但差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 2組骨密度比較 治療前2組患者腰椎、股骨粗隆、股骨頸骨密度比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后6個月2組均較治療前增高(P<0.05)，且聯合組高于特立帕肽組(P均<0.05)，見表2。

表2 2組患者治療前后不同部位骨密度水平比較

2.3 2組骨代謝指標比較 治療前2組患者OPG、OCN、TRAP-5b、CTX-Ⅰ比較，差異無統計學意義(P>0.05)； 治療后6個月2組TRAP-5b、CTX-Ⅰ均較治療前降低，OPG、OCN均升高(P<0.01)，且聯合組降低/升高幅度大于特立帕肽組(P均<0.01)，見表3。

2.4 2組骨痛緩解、生活質量評分比較 治療前2組患者骨痛、生活質量評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后6個月2組骨痛評分低于治療前，生活質量評分高于治療前，且聯合組降低/升高幅度大于特立帕肽組 (P均<0.01)，見表4。

表4 2組患者治療前后骨痛、生活質量評分比較分)

2.5 2組不良反應情況比較 聯合組不良反應總發生率為22.50%，高于特立帕肽組的15.00%，但差異無統計學意義(χ2=0.728,P=0.390)。見表5。

3 討 論

絕經后骨質疏松癥主要原因是婦女絕經后，卵巢功能發生進行性衰退，雌激素逐漸下降，造成其嚴重缺乏，引起骨代謝平衡失調，患者機體中骨吸收大于骨形成。絕經后骨質疏松癥患者骨重建率增加，骨丟失產生,并且這一狀態在患者絕經后可以持續10年以上[6]。患者骨丟失會引起骨密度降低，破壞骨骼微結構，從而改變骨強度，患者發生骨折的風險顯著增加[7]。

甲狀旁腺素類藥物治療絕經后骨質疏松癥，能提高患者腰椎、股骨頸的骨密度，從而改善患者骨質量，安全性較高[8]。特立帕肽是典型的甲狀旁腺素類藥物，能促進患者骨形成，是目前治療骨質疏松的代表性藥物[9]。雷洛昔芬屬于一種非類固醇苯并噻吩藥物，通過與雌激素受體結合，起到抑制骨吸收作用[10]。本結果顯示，特立帕肽聯合雷洛昔芬能提高患者腰椎、股骨粗隆、股骨頸骨密度，從而改善患者骨質量。陳麗敏等[11]也指出，雷洛昔芬治療絕經期骨質疏松癥可以替代雌激素，增加患者骨密度，腰椎、股骨頸骨密度年變化率顯著升高，本文研究結果中特立帕肽聯合雷洛昔芬也能達到相同的治療效果。

表1 2組患者治療效果及骨折發生率比較 [例(%)]

表3 2組患者治療前后骨代謝指標比較

表5 2組患者不良反應發生率比較 [例(%)]

相關研究顯示，骨代謝標志物能反映患者短期的治療效果，可以作為絕經后骨質疏松癥患者治療效果的監測標志物[12]。骨代謝主要包括成骨細胞介導新骨形成，破骨細胞介導舊骨吸收，在代謝過程中會產生一些代謝物質。相關研究指出，骨代謝標志物可反映整體骨重建的速率，具有快速和敏感的特點[13]。OPG屬于同源核因子κB受體活化因子的配體，主要與RANKL結合，對破骨細胞成熟具有抑制作用，在骨質疏松等骨代謝疾病中起到重要的參與作用[14-15]。OCN主要是由成骨細胞合成，具有高度鈣離子親和力的特性，參與骨礦化過程，TRAP-5b的主要來源是破骨細胞[16]。CTX-Ⅰ作為一種特異性產物主要由破骨細胞在骨吸收過程中降解產生，在反映骨吸收情況過程中發生著重要作用[17]。本結果指出，特立帕肽聯合雷洛昔芬能改善患者TRAP-5b、CTX-Ⅰ、OPG、OCN水平，從而改善患者骨代謝異常狀況。提示特立帕肽聯合雷洛昔芬能抑制骨吸收，促進骨形成，對絕經后骨質疏松癥患者骨代謝異常起到顯著的改善作用。

本結果顯示，特立帕肽聯合雷洛昔芬能緩解患者骨痛，提高患者生活質量，從而改善患者臨床癥狀。姜紅峰等[18]研究認為，特立帕肽能改善患者近期骨痛，并且對遠期骨痛緩解效果也較為顯著，本結果與其一致。本研究中聯合組治療總有效率達90.00%，說明兩藥聯合治療效果顯著，具有協同作用，達到治療絕經后骨質疏松癥的目的。特立帕肽通過刺激骨形成、骨吸收，避免絕經后婦女發生骨折，在治療絕經后骨質疏松癥方面發揮著重要作用[19]。本結果顯示，2組骨折發生率差異無統計學意義，說明特立帕肽、雷洛昔芬在預防絕經后婦女發生骨折方面發揮著積極作用；特立帕肽、雷洛昔芬聯合治療，患者無嚴重并發癥發生，說明在臨床中應用安全性相對較高。徐陸晨等[20]研究也證實這一觀點。

綜上所述，特立帕肽聯合雷洛昔芬對絕經后骨質疏松癥患者骨代謝異常改善效果顯著，能緩解患者骨痛，提高生活質量，預防骨折發生，為臨床治療絕經后骨質疏松癥提供新的治療方向。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

高倩、陳云霞：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；代嘉、王臣：提出研究思路，分析試驗數據，論文審核;劉春燕：課題設計，論文撰寫，進行統計學分析；白婧：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改