尿酸聯(lián)合中性粒細胞/淋巴細胞比值預(yù)測非瓣膜性心房顫動病人左心房血栓的價值分析

非瓣膜性心房顫動(NVAF)是中老年心血管病人常見的慢性心律失常，其危害性大，NVAF不僅顯著增加病人卒中風險，同時與心力衰竭的發(fā)生密切相關(guān)[1]。左心耳是NVAF形成血栓的主要部位，早期預(yù)測左心房血栓，對于降低血栓栓塞事件的發(fā)生率，具有重要的臨床意義。經(jīng)食道心臟超聲心動圖(TEE)是診斷左心房有無血栓形成的金標準，但該檢查具有有創(chuàng)性，存在一定風險，導(dǎo)致臨床的廣泛運用受到一定局限[2]。心房顫動的發(fā)生機制，目前尚未闡明，一些研究認為，心房顫動的發(fā)生與心房組織重構(gòu)及電重構(gòu)等因素相關(guān)，但近年來，相關(guān)研究顯示，炎癥在心房顫動的發(fā)生過程中具有重要作用[3]。一些炎性標志物如C-反應(yīng)蛋白、中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)等在心房顫動病人體內(nèi)水平顯著升高，并且與心房顫動的持續(xù)時間及復(fù)發(fā)相關(guān)[4]。尿酸作為人體嘌呤代謝的終產(chǎn)物，其水平升高可促進炎癥、氧化應(yīng)激活性增強，相關(guān)研究顯示，尿酸水平升高是NVAF發(fā)生的獨立危險因素[5]。NLR作為體內(nèi)炎性反應(yīng)激活的有效指標，其與NVAF發(fā)生、射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)密切相關(guān)[6]。本研究通過分析NVAF病人尿酸和NLR水平與左心房血栓形成的關(guān)系，探討尿酸聯(lián)合NLR對NVAF病人左心房血栓形成的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年1月—2018年1月重慶市人民醫(yī)院收治住院的疑似存在左心房血栓的NVAF病人350例作為研究對象，其中男193例，女157例，年齡41～86歲，中位年齡68.4歲。入選標準：符合2010年歐洲心臟病協(xié)會制定的《心房顫動管理指南》的診斷標準[7]；病人24 h動態(tài)心電圖提示心房顫動；超聲心動圖排除瓣膜性疾病。排除標準：心臟瓣膜性疾病、甲亢性心臟病、先天性心臟病等病人；存在嚴重肝腎功能不全、惡性腫瘤、自身免疫性疾病的病人；近期3個月服用影響尿酸代謝的藥物；存在嚴重感染等對NLR產(chǎn)生影響的疾病。該研究獲得了重慶市人民醫(yī)院倫理委員會批準，并征得了研究對象的書面知情同意。根據(jù)病人有無血栓分為血栓組與非血栓組。

1.2 研究方法

1.2.1 病史采集 詳細記錄入選病人的臨床資料，包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、吸煙史、高血壓、糖尿病、冠心病、充血性心力衰竭、缺血性腦卒中、房顫類型及房顫病程等。根據(jù)CHADS2及CHA2DS2-VASc評分標準，計算其評分情況。

1.2.2 實驗室檢查 所有病人入院后次日清晨抽取空腹靜脈血，采用貝克曼全血細胞分析儀檢測血常規(guī)，包括白細胞計數(shù)(WBC)、中性粒細胞(N)、淋巴細胞(L)、NLR等指標。采用羅氏全自動生化分析儀檢測腎功能(肌酐、尿酸)、肝功能等指標。

1.2.3 經(jīng)食道超聲心動圖 所有行TEE檢查的病人，檢查前均簽署知情同意書，同時禁食8 h。根據(jù)TEE所顯示的結(jié)果將NVAF病人分為左心房血栓組(65例)和無左心房血栓組(285例)。左心房血栓形成定義為病人經(jīng)TEE檢查提示左心房存在固定或移動的團塊回聲。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組年齡、性別、BMI、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病及冠心病等比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。但血栓組充血性心力衰竭、缺血性腦卒中等發(fā)生率明顯高于非血栓組，心房顫動分型中的持續(xù)性心房顫動發(fā)生率明顯高于非血栓組，同時心房顫動病程較非血栓組更長；與非血栓組比較，血栓組CHADS2、CHA2DS2-VASc評分、尿酸及NLR水平明顯升高，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 左心房血栓形成的Logistics回歸分析 單因素分析結(jié)果顯示，充血性心力衰竭、缺血性腦卒中、持續(xù)性心房顫動、心房顫動病程、CHADS2評分、CHA2DS2-VASc評分、尿酸及NLR是左心房血栓形成的相關(guān)因素。以血栓形成為因變量，上述具有統(tǒng)計學意義的相關(guān)因素為自變量，進一步通過多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示持續(xù)性心房顫動、心房顫動病程、CHADS2評分、CHA2DS2-VASc評分、尿酸及NLR是病人血栓形成的獨立危險因素。詳見表2。

2.3 相關(guān)性分析 血栓組病人尿酸水平與CHADS2評分、CHA2DS2-VASc評分呈正相關(guān)(r=0.702，P=0.022；r=0.698，P=0.025)；NLR與CHADS2評分、CHA2DS2-VASc評分呈正相關(guān)(r=0.672，P=0.028；r=0.661，P=0.030)；血栓組病人尿酸與NLR水平呈顯著正相關(guān)(r=0.752，P=0.017)。

2.4 ROC曲線分析 通過ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，以尿酸 449.6 μmol/L為截斷點預(yù)測NVAF病人左心房血栓形成的敏感性和特異性分別為83.0%和66.7%，ROC曲線下面積為0.812[95%CI(0.689，0.882)]。以NLR 3.1 N/L 為截斷值預(yù)測NVAF病人左心房血栓形成的敏感性和特異性分別為80.5%和83.3%，ROC曲線下面積為0.823[95%CI(0.721，0.897)]。兩者方法聯(lián)合診斷，敏感性和特異性分別為88.9%和85.0%，ROC曲線下面積為0.842[95%CI(0.748，0.932)]。詳見表3、圖1。

表3 采用尿酸、NLR及兩者聯(lián)合診斷的結(jié)果比較

圖1 血清尿酸、NLR及兩者聯(lián)合診斷的ROC曲線

3 討 論

NVAF是一種以房律紊亂為特點的心律失常，其發(fā)生率正呈逐年上升趨勢。心心房顫動動是血栓栓塞事件發(fā)生的最重要危險因素之一，有研究顯示，NVAF并發(fā)缺血性腦卒中事件的風險是正常人的5倍以上，并且由心房顫動動引發(fā)的卒中占所有腦卒中的20%以上[8]。因此，如何早期對NVAF病人血栓形成風險進行評估，對于降低血栓事件的發(fā)生率，具有重要的臨床意義。TEE是目前最常用的診斷左心房血栓的臨床手段，具有較高的敏感性和特異性，但TEE為侵入性檢查，存在一定的風險，故需尋找一項非侵入性檢查，對于有效地評估左心房血栓具有重要臨床價值。目前，臨床評價心心房顫動動病人栓塞風險的方法較多，最常用的包括CHADS2及CHA2DS2-VASc評分等[9]。近年來，NVAF與炎癥反應(yīng)水平密切相關(guān)，尋找NVAF病人左心房血栓形成的危險因素，從而針對性地進行防治，已成為臨床研究的熱點。

目前，NVAF的發(fā)生機制尚未完全闡明，相應(yīng)研究認為，NVAF的發(fā)生與年齡、基礎(chǔ)疾病、心房組織重構(gòu)及電重構(gòu)等因素密切相關(guān)[10]。近年來，相關(guān)研究顯示，炎癥反應(yīng)在NVAF的發(fā)生過程中也起著重要的作用[11]。一些研究已證實，炎性標志物如C反應(yīng)蛋白、尿酸、紅細胞分布寬度與NVAF發(fā)生有關(guān)，同時也是血栓事件發(fā)生的獨立危險因素[12]。尿酸作為人體嘌呤代謝產(chǎn)物，其是心血管不良事件的重要獨立危險因素之一，隨著病人體內(nèi)尿酸水平升高，急性心肌梗死的發(fā)生率呈顯著增高趨勢[13]。NLR是一個重要的炎性指標，NLR與冠狀動脈旁路移植術(shù)后的新發(fā)心房顫動有關(guān)，同時也是心房顫動病人射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因子[14]。在本研究中，通過檢測NVAF病人血清尿酸及NLR水平，結(jié)果顯示NVAF并發(fā)左心房血栓形成的病人血清尿酸及NLR水平較非血栓形成者升高，表明尿酸和NLR可能與NVAF并發(fā)左心房血栓的發(fā)生密切相關(guān)。進一步通過多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示持續(xù)性心房顫動、心房顫動病程、CHADS2評分、CHA2DS2-VASc評分、尿酸及NLR是病人血栓形成的獨立危險因素。CHADS2評分和CHA2DS2-VASc評分是臨床常用的心房顫動病人卒中風險評分，其評分越高，卒中風險越高。通過相關(guān)性分析顯示，尿酸及NLR水平與病人CHADS2評分及CHA2DS2-VASc評分具有顯著相關(guān)性。有研究證實，尿酸可直接促進低密度脂蛋白的氧化及脂質(zhì)的過氧化，引起氧自由基生成顯著增加，從而損傷內(nèi)皮細胞，其次，高尿酸可激活體內(nèi)血小板，促進血小板的黏附與聚集，導(dǎo)致血栓形成[15]。心房顫動病人由于體內(nèi)炎癥及氧化應(yīng)激水平增高，可導(dǎo)致血液高凝，NLR可有效反映體內(nèi)炎癥水平，對血栓形成具有一定預(yù)測價值[16]。本研究通過ROC曲線分析血清尿酸及NLR水平對NVAF并發(fā)左心房血栓形成的評估價值，結(jié)果顯示兩項指標進行聯(lián)合，其診斷敏感性和特異性分別為88.9%和85.0%，ROC曲線下面積為0.842，其診斷的價值較高。

綜上所述，炎癥反應(yīng)可能是NVAF發(fā)生及并發(fā)左心房血栓形成的重要因素之一。本研究結(jié)果顯示，NVAF并發(fā)左心房血栓病人血清尿酸和NLR水平顯著高于非血栓組，尿酸和NLR作為NVAF并發(fā)左心房血栓形成的獨立危險因素，兩者聯(lián)合對NVAF病人左心房血栓形成，具有一定的預(yù)測作用。臨床通過改善病人體內(nèi)炎癥狀態(tài)，降低尿酸及NLR水平，可能對降低NVAF病人左心房血栓形成，具有顯著作用。但本研究也存在一定的局限性，由于NVAF并發(fā)左心房血栓病人樣本量偏少，需要進一步加大樣本量，采用多中心聯(lián)合方式對血清尿酸聯(lián)合NLR在評估NVAF并發(fā)左心房血栓形成的評估價值方面進一步的研究。