藥械組合產(chǎn)品技術(shù)審查關(guān)注點(diǎn)分析

任 英 田佳鑫*

近年來，藥品和醫(yī)療器械組合產(chǎn)品(combination product)發(fā)展迅速，成為醫(yī)療領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)，給監(jiān)管部門提出越來越高的要求和挑戰(zhàn)。一方面，組合產(chǎn)品與傳統(tǒng)產(chǎn)品屬性不同，在生產(chǎn)和使用等方面具有特殊性；另一方面，隨著組合產(chǎn)品功能的增加，產(chǎn)品設(shè)計(jì)愈發(fā)復(fù)雜，如何評(píng)價(jià)新產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)獲益成為監(jiān)管部門的重要挑戰(zhàn)。分析并研究美國(guó)和歐盟藥械組合產(chǎn)品的技術(shù)關(guān)注點(diǎn)，對(duì)我國(guó)藥械組合產(chǎn)品的監(jiān)管現(xiàn)狀進(jìn)行剖析，以期為我國(guó)對(duì)該類器械上市前的科學(xué)管理提供借鑒和參考。

1 美國(guó)和歐盟對(duì)藥械組合產(chǎn)品的技術(shù)關(guān)注點(diǎn)

1.1 美國(guó)對(duì)藥械組合產(chǎn)品的技術(shù)關(guān)注點(diǎn)

美國(guó)食品藥品管理局(Foodand Drug Administration，F(xiàn)DA)將組合產(chǎn)品定義為：由藥品、醫(yī)療器械和生物制品中的兩種或多種適用部分組成一種產(chǎn)品，通過物理、化學(xué)或其他方式結(jié)合或混合在一起，且作為一個(gè)實(shí)體生產(chǎn)的產(chǎn)品[1]。組合產(chǎn)品由FDA醫(yī)療器械和放射健康中心(Center for Devices and Radiological Health，CDRH)及藥品審評(píng)研究中心(center for drug evaluation and research，CDER)等共同參與審評(píng)[2]。

美國(guó)FDA認(rèn)為組合產(chǎn)品整體的安全有效性與各組分密切相關(guān)。當(dāng)藥品、醫(yī)療器械和生物制品作為組合產(chǎn)品的組成成分時(shí)，除需遵循各自的法規(guī)要求外，還需滿足組合產(chǎn)品的特殊要求。器械的設(shè)計(jì)控制和藥物開發(fā)預(yù)期對(duì)于組合產(chǎn)品都很重要，F(xiàn)DA認(rèn)為，人為因素和可用性研究能夠最大限度保證產(chǎn)品使用中的安全性和有效性，且降低產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)[3]。2008年起，F(xiàn)DA建議新的藥械組合產(chǎn)品申請(qǐng)?zhí)峤煌暾呐c使用相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告和人為因素可用性報(bào)告[4]。藥械組合產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立質(zhì)量管理體系，基于適宜的原材料建立生產(chǎn)和過程控制程序，建立合理的設(shè)計(jì)、監(jiān)測(cè)、生產(chǎn)流程和工廠設(shè)備控制系統(tǒng)，開展產(chǎn)品質(zhì)量偏差的調(diào)查和分析等。藥械組合產(chǎn)品制造商應(yīng)同時(shí)滿足藥品和醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理體系要求[5]。

1.2 歐盟對(duì)藥械組合產(chǎn)品的技術(shù)關(guān)注點(diǎn)

歐盟于2019年6月發(fā)布《藥械組合產(chǎn)品質(zhì)量要求指導(dǎo)原則草案》，明確藥械組合產(chǎn)品(drug-device combinations，DDCs)的定義，即含有一個(gè)或多個(gè)器械的醫(yī)療產(chǎn)品或醫(yī)療器械(或器械的組件)是醫(yī)療產(chǎn)品使用中不可缺少的部分，其中醫(yī)療器械以整合或非整合方式存在于組合產(chǎn)品中[6]。整合藥械組合產(chǎn)品是指在歐盟醫(yī)療器械2017/745法規(guī)(MDR EU 2017/745)中第1章第1(8)和1(9)條目中規(guī)定的內(nèi)容：①在銷售和使用時(shí)，器械被整合在組合產(chǎn)品上，器械也可作為醫(yī)藥產(chǎn)品單獨(dú)使用；②具有測(cè)量、計(jì)量或遞送功能的器械與藥品具有固定組合，結(jié)構(gòu)單一且不可重復(fù)使用。非整合藥械組合產(chǎn)品含有兩個(gè)或多個(gè)單獨(dú)的組件，如藥品和器械，在使用時(shí)組裝成一個(gè)整體，藥品和器械共同進(jìn)行管理。

歐盟要求在評(píng)估器械預(yù)期用途時(shí)，不僅要考慮器械本身質(zhì)量，還要關(guān)注其與特定藥物共同使用的科學(xué)性；應(yīng)提交器械對(duì)藥品的影響，藥品質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品概況、關(guān)鍵質(zhì)量屬性和總體質(zhì)量控制策略等資料。器械和藥物的所有相互作用都應(yīng)討論并驗(yàn)證，并進(jìn)行相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；應(yīng)闡明藥物和醫(yī)療器械組合的生產(chǎn)過程，包括工藝流程、過程控制點(diǎn)、關(guān)鍵工藝點(diǎn)和過程驗(yàn)證等信息。需證明藥物在醫(yī)療器械有效期內(nèi)可保持其預(yù)期的功能，應(yīng)考慮到制造商推薦的儲(chǔ)存條件、潛在的與其他材料相互作用以及可能出現(xiàn)的降解等[6-7]。

2 藥械組合產(chǎn)品的技術(shù)審評(píng)關(guān)注重點(diǎn)

2.1 管理屬性

2009年11月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局就藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)事宜發(fā)布通告(2009年第16號(hào))，規(guī)定了藥械組合產(chǎn)品的定義、屬性界定機(jī)制及審評(píng)程序，是藥械組合產(chǎn)品上市前監(jiān)管的綱領(lǐng)文件[8]。

由于我國(guó)藥品和醫(yī)療器械上市前后監(jiān)管模式不同，明確藥械產(chǎn)品的管理屬性是確定該類產(chǎn)品上市途徑和科學(xué)監(jiān)管的重要基礎(chǔ)。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，研發(fā)者開發(fā)出了新型的多功能藥械組合產(chǎn)品以滿足臨床需要。藥械組合產(chǎn)品的形式多樣，新材料新技術(shù)快速更新，對(duì)此類產(chǎn)品的科學(xué)屬性劃分成為重要挑戰(zhàn)[9-11]。從2017年1月至2019年7月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局行政事項(xiàng)受理服務(wù)和投訴舉報(bào)中心共發(fā)布169項(xiàng)藥械組合產(chǎn)品屬性界定結(jié)果(圖1)。

圖1 藥械組合產(chǎn)品屬性界定結(jié)果

界定結(jié)果顯示，72項(xiàng)產(chǎn)品被界定為不屬于藥械組合產(chǎn)品，占全部產(chǎn)品的42.6%，從側(cè)面表明仍需完善對(duì)藥械組合產(chǎn)品定義，明確組合產(chǎn)品范圍。從產(chǎn)品類別上看，敷料和注射器和(或)筆兩類產(chǎn)品占據(jù)全部產(chǎn)品的一半以上，表明在我國(guó)這兩類產(chǎn)品的主要作用方式爭(zhēng)議最大。除此之外，導(dǎo)管和(或)管路類、婦產(chǎn)科相關(guān)產(chǎn)品和潤(rùn)滑膠類產(chǎn)品也受到關(guān)注，分別有12個(gè)、12個(gè)和9個(gè)產(chǎn)品參與屬性界定。

產(chǎn)品管理屬性方面仍存在一些技術(shù)問題有待解決。例如藥品和醫(yī)療器械是否必須通過一定的物理方式或化學(xué)作用相互連接，當(dāng)藥品和器械共同使用并以套裝形式銷售，是否按照藥械組合產(chǎn)品管理。再如何區(qū)分藥械組合產(chǎn)品中的醫(yī)療器械部分和藥品包裝材料，滴眼液的藥瓶何時(shí)被判定為醫(yī)療器械，何時(shí)被判定為藥品包裝材料。同時(shí)，隨著認(rèn)知水平提高，產(chǎn)品屬性也可能發(fā)生變化。例如歐盟在2015年準(zhǔn)許預(yù)防尿路感染用的甘露糖作為IIa類醫(yī)療器械上市，2017年認(rèn)為甘露糖通過藥理學(xué)作用預(yù)防尿路感染，而不是簡(jiǎn)單的物理屏障作用，將其作為藥品管理[12]。當(dāng)出現(xiàn)藥械組合產(chǎn)品的主要作用方式變化的情況，如何對(duì)其進(jìn)行科學(xué)合理的監(jiān)管也是尚未解決的問題。為更好解決藥械組合產(chǎn)品的屬性界定問題，根據(jù)《關(guān)于調(diào)整藥械組合產(chǎn)品屬性界定有關(guān)事項(xiàng)的通告》(2019年第28號(hào))，2019年6月1日起，由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理中心負(fù)責(zé)組織開展藥械組合產(chǎn)品屬性界定工作[13]。

2.2 技術(shù)審評(píng)

藥械組合產(chǎn)品在提高產(chǎn)品便捷性和改善患者生存質(zhì)量等方面具有重要作用，對(duì)其相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)獲益進(jìn)行合理評(píng)估是技術(shù)審評(píng)的重點(diǎn)。2009年，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《含藥醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料撰寫指導(dǎo)原則》[14]中明確了含藥器械的基本內(nèi)容和要求。但該指南文件頒布時(shí)間較早，現(xiàn)已不能滿足技術(shù)審評(píng)要求。對(duì)比美國(guó)FDA頒布了藥械組合產(chǎn)品相關(guān)的指南文件十余項(xiàng)，內(nèi)容涵蓋了組合產(chǎn)品的早期設(shè)計(jì)、良好的生產(chǎn)操作規(guī)范、上市前申報(bào)和上市后監(jiān)測(cè)等多個(gè)方面[1-3，5，15]。其中有8項(xiàng)指南文件于2017年以后頒布，體現(xiàn)了良好時(shí)效性。歐盟在2017年新版法案修訂時(shí)也特別關(guān)注確保藥械組合類產(chǎn)品的安全性和法規(guī)的一致性[16]。歐盟于近期發(fā)布的《藥械組合產(chǎn)品質(zhì)量要求指導(dǎo)原則草案》，對(duì)藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)相關(guān)資料進(jìn)行說明[6]。

針對(duì)具體產(chǎn)品，國(guó)內(nèi)外均頒布產(chǎn)品的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和指導(dǎo)原則，對(duì)相關(guān)器械和藥物進(jìn)行說明。如我國(guó)發(fā)布《冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架臨床前研究指導(dǎo)原則》，闡述產(chǎn)品的涂層設(shè)計(jì)、藥物、生物相容性、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)和生產(chǎn)制造等方面內(nèi)容[16-17]。但藥械組合產(chǎn)品不僅是藥品和醫(yī)療器械的簡(jiǎn)單相加，其特有的多樣性、復(fù)雜性和創(chuàng)新技術(shù)對(duì)現(xiàn)有技術(shù)審評(píng)構(gòu)成挑戰(zhàn)。如采用納米技術(shù)或添加中藥成分和活細(xì)胞等的組合產(chǎn)品層出不窮，若技術(shù)審評(píng)時(shí)孤立地按照各自原評(píng)價(jià)方法審評(píng)藥械組合產(chǎn)品，可能導(dǎo)致組合產(chǎn)品的相互作用等關(guān)鍵性問題得不到合理公正的評(píng)價(jià)。目前尚無開發(fā)范例能夠適合所有的藥械組合產(chǎn)品。

3 對(duì)藥械組合產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)的思考

世界各國(guó)對(duì)藥械組合產(chǎn)品的監(jiān)管方式雖有所不同，但藥械組合產(chǎn)品的劃分原則基本相同，對(duì)藥械組合產(chǎn)品的上市前技術(shù)審評(píng)也有共通之處。從產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)的角度出發(fā)，提出技術(shù)審評(píng)中關(guān)注的4點(diǎn)內(nèi)容[6，18-20]。

(1)器械的選擇依據(jù)和正確使用。應(yīng)依據(jù)藥械組合產(chǎn)品的預(yù)期用途，適應(yīng)癥和目標(biāo)人群選擇藥械組合產(chǎn)品的器械部分。應(yīng)在申報(bào)技術(shù)資料中說明選擇該器械的依據(jù)，證明器械在產(chǎn)品發(fā)揮預(yù)期用途中的作用。應(yīng)結(jié)合器械的作用原理，如藥物的釋放機(jī)制、劑量控制原理和報(bào)警功能等，制定與產(chǎn)品性能相關(guān)參數(shù)，如抽吸體積、遞送劑量準(zhǔn)確性、推動(dòng)力、針尖穿刺力、密閉性、遞送時(shí)間、激發(fā)后針尖長(zhǎng)度、激發(fā)力和穿透性能等。應(yīng)驗(yàn)證與器械相關(guān)的特殊功能，如藥物釋放的確認(rèn)信號(hào)(咔噠聲)、銳器防刺傷裝置和防止超劑量使用的安全鎖等。若產(chǎn)品與軟件共同使用，應(yīng)共同考慮。

(2)器械和藥品的相容性。在評(píng)價(jià)藥品和器械間的理化相容性時(shí)，應(yīng)關(guān)注所有與藥品接觸的材料，選擇合適的浸提條件。檢測(cè)指標(biāo)應(yīng)包括藥物的理化相容性，如吸附、溶出和穩(wěn)定性等。若藥械組合產(chǎn)品使用了其他添加劑，如潤(rùn)滑劑和標(biāo)簽粘貼劑，應(yīng)評(píng)價(jià)該物質(zhì)對(duì)藥物和器械的影響，如硅油可能引起蛋白質(zhì)類藥物的聚集。需要時(shí)，應(yīng)評(píng)價(jià)與藥物直接接觸的添加劑毒理學(xué)效應(yīng)，考慮在不同使用環(huán)境和運(yùn)輸條件下的相容性問題，應(yīng)評(píng)價(jià)器械與特定藥物的適應(yīng)性，如考慮藥品的流變學(xué)特征。

(3)穩(wěn)定性。穩(wěn)定性包括功能測(cè)試(每次給藥的準(zhǔn)確性、可注射性和軟件兼容性等)、貨架期穩(wěn)定性和模擬運(yùn)輸條件穩(wěn)定性。需驗(yàn)證的內(nèi)容包括微生物限量、無菌性、含量和純度等，還應(yīng)考慮降解和/(或)振動(dòng)對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。對(duì)可復(fù)用的器械，如可替換干粉吸入劑，還應(yīng)評(píng)估多次使用的穩(wěn)定性。

(4)生產(chǎn)加工過程和過程控制。對(duì)整個(gè)生產(chǎn)加工工藝進(jìn)行評(píng)估，包括所有組成部件和成分在內(nèi)的，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生直接影響的關(guān)鍵工藝、技術(shù)和包裝工藝等。加工工藝包括產(chǎn)品組裝、藥品的裝填、清洗、涂層、滅菌和去熱原等。可結(jié)合實(shí)驗(yàn)過程、臨界尺寸、圖紙、初級(jí)和多級(jí)包裝等信息，評(píng)估關(guān)鍵工藝點(diǎn)相關(guān)的技術(shù)參數(shù)、試驗(yàn)方法和驗(yàn)證資料。選用的滅菌方法和條件應(yīng)合理，無菌產(chǎn)品應(yīng)經(jīng)過確認(rèn)。

4 展望

隨著現(xiàn)代科技的發(fā)展，藥械組合產(chǎn)品種類和數(shù)量不斷增加，帶來新機(jī)遇的同時(shí)也為該類產(chǎn)品的研發(fā)設(shè)計(jì)和監(jiān)管帶來新的挑戰(zhàn)。研發(fā)機(jī)構(gòu)和監(jiān)管部門對(duì)于該類產(chǎn)品的認(rèn)識(shí)也在不斷完善中，為保證產(chǎn)品的安全有效性，今后還需從風(fēng)險(xiǎn)獲益的角度予以關(guān)注，從產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、生產(chǎn)工藝、動(dòng)物研究和臨床研究等多個(gè)方面開展工作。