玻璃體切割術聯(lián)合或不聯(lián)合內界膜剝除治療嚴重PDR伴黃斑皺褶移位

謝 瞻，劉慶淮，計江東

0引言

糖尿病為一種臨床常見的慢性代謝性疾病,在過去的十年里，我國糖尿病的患病率由2.6%上升至9.7%[1],嚴重影響人們身心健康。在中國2型糖尿病成人患者中，20%～40%出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變，8%視力喪失[2]，其中DR進展為增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變 (proliferative diabetic retinopathy,PDR)伴有重度不吸收的玻璃體積血、纖維血管膜、黃斑水腫、牽拉性視網(wǎng)膜脫離及新生血管性青光眼等，是導致糖尿病患者失明的重要原因,玻璃體切割術(pars plana vitrectomy,PPV)是目前治療嚴重PDR唯一有效的方法[3]。臨床中發(fā)現(xiàn)，部分嚴重PDR病例，術中清除玻璃體腔積血并撕除增殖膜后，可見黃斑區(qū)水腫，伴皺褶移位，對于該類型的嚴重PDR患者是否需要采用PPV聯(lián)合內界膜剝除術治療，國內外鮮有文獻報道。故本研究比較了PPV聯(lián)合或不聯(lián)合內界膜剝除術治療嚴重PDR伴黃斑皺褶移位的療效及安全性的差異，現(xiàn)報告如下。

1對象和方法

1.1對象收集2016-01/2017-12在江蘇省人民醫(yī)院眼科病房接受PPV手術治療的嚴重PDR伴黃斑皺褶移位的患者36例36眼的臨床資料，其中男19例，女17例，年齡36～61(平均56.33±7.14)歲，均為2型糖尿病患者PDR為臨床Ⅵ期患者，符合1997年美國糖尿病協(xié)會制定的糖尿病診斷標準，其中2016-01/12入院的患者18例18眼納入對照組,行25G微創(chuàng)玻璃體切割術，2017-01/12入院的患者18例18眼納入聯(lián)合組，行25G微創(chuàng)玻璃體切割聯(lián)合內界膜剝除術。納入標準:(1)根據(jù)《我國糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南(2014 年)》[4],明確診斷為糖尿病視網(wǎng)膜病變;(2)糖尿病視網(wǎng)膜病分級標準符合糖尿病視網(wǎng)膜病國際臨床分級標準[5]的PDR期，皆伴有不同程度的局部牽引性視網(wǎng)膜脫離；(3)經(jīng)評估有玻璃體切割手術指征；(4)PPV術中清除玻璃體積血及撕除增殖膜后發(fā)現(xiàn)黃斑區(qū)水腫伴皺褶移位。排除標準:(1)合并牽拉性視網(wǎng)膜裂孔;(2)PPV術中發(fā)生醫(yī)源性裂孔者；(3)合并角膜、鞏膜感染者或者嚴重青光眼者;(4)心肺肝腎功能不全者；(5)患者拒絕接受玻璃體切割手術者。 本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

1.2方法聯(lián)合組中17例17眼，對照組中13例13眼玻璃體切割術前3d行玻璃體腔內注射雷珠單抗(0.5mg/0.05mL)治療。所有玻璃體切割手術均由同一位醫(yī)師操作，采用Constellation玻璃體切割超聲乳化手術系統(tǒng)及RESIGHT非接觸式全視網(wǎng)膜鏡觀察系統(tǒng)。聯(lián)合組中12例12眼，對照組中16例16眼因晶狀體混濁影響后段觀察者先行白內障超聲乳化術。做2.8mm透明角膜切口，撕囊鑷環(huán)形撕囊，水分離，劈核后乳化晶狀體，吸盡皮質，植入人工晶狀體，完成白內障手術后再進行PPV術。采用“3D”模式行25G經(jīng)睫狀體平坦部三通道玻璃體切割術。切割前部及中央玻璃體后，切斷后極部與周邊部玻璃體的連接，用玻璃體切割頭將增殖膜分割成小塊后切割，盡量切割分離，避免使用眼內鑷牽拉和負壓吸引。在切割大部分可見玻璃體和增殖膜后，用1mL注射器注入醋酸曲安奈德注射液(50mg/5mL)染色玻璃體，必要時重復進行，確保全部玻璃體后皮質清除干凈。向玻璃體腔內注射0.125%的吲哚菁綠溶液0.1mL 染色內界膜,染色時間約為30s。在顳側視網(wǎng)膜血管弓內、遠離黃斑中心凹處掀起一小片內界膜瓣,用內界膜鑷抓住該內界膜瓣,圍繞黃斑中心凹環(huán)形剝離內界膜,剝離范圍約1～2DD。術中補充或完成全視網(wǎng)膜光凝。填充介質的選擇主要依據(jù)術中所見的眼底情況，若眼底合并視網(wǎng)膜裂孔及活動性出血則選擇硅油，若眼底無裂孔及活動性出血則選擇平衡鹽溶液或消毒空氣。對照組操作同前，術中不聯(lián)合內界膜撕除術。所有患者手術前后均行BCVA、OCT、眼底照相、眼部B 型超聲、非接觸眼壓計、裂隙燈顯微鏡、雙目間接眼底鏡檢查。采用標準對數(shù)視力表獲得患者手術前后的BCVA,并將結果轉換為最小分辨角對數(shù)(LogMAR)視力形式記錄后進行統(tǒng)計分析，指數(shù)，手動和光感分別記作2.3,2.6，2.9[6]。觀察并記錄兩組患者術前及術后1wk，1、3、6 mo BCVA(LogMAR)，黃斑中心視網(wǎng)膜厚度(central macular thickness,CMT),眼壓及并發(fā)癥。

2結果

2.1兩組患者手術前后BCVA比較兩組患者手術前后各時間BCVA比較差異有統(tǒng)計學意義，而組間比較及組間×時間比較差異無統(tǒng)計學意義(F組間=1.136，P組間=0.294；F時間=19.369，P時間<0.001;F組間×時間= 6.354，P組間×時間=0.002)。術前兩組患者BCVA差異無統(tǒng)計學意義(P=0.440)；兩組患者術后1wk，1、3、6mo BCVA均較術前提高，差異有統(tǒng)計學意義(聯(lián)合組：t術前vs術后1wk=2.502，P術前vs術后1wk=0.023，t術前vs術后1mo=5.592，P術前vs術后1mo<0.01，t術前vs術后3mo=5.735，P術前vs術后3mo<0.01，t術前vs術后6mo=7.662,P術前vs術后6mo<0.01；對照組：t術前vs術后1wk=3.233，,P術前vs術后1wk=0.005，t術前vs術后1mo=5.722，P術前vs術后1mo<0.01，t術前vs術后3mo=4.295，P術前vs術后3mo<0.01，t術前vs術后6mo=4.341，P術前vs術后6mo<0.01)。術后1wk，1、3、6mo兩組組間BVCA比較，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表2。

2.2兩組患者術后CMT比較兩組患者術后CMT比較差異有統(tǒng)計學意義 (F組間=4.242，P組間=0.047;F時間=19.369，P時間<0.001;F組間×時間=6.354，P組間×時間=0.002)。兩組患者術后1wk，1、3mo兩組間平均CMT 比較,差異均無統(tǒng)計學意義( 均P>0.05)，術后6mo兩組患者平均CMT 比較,差異有統(tǒng)計學意義(t=-8.775,P<0.001 ),見表3。

2.3兩組患者手術前后眼壓比較兩組患者手術前后眼壓比較差異無統(tǒng)計學意義 (F組間=1.472，P組間=0.233;F時間=4.517，P時間= 0.005;F組間×時間=1.641，P組間×時間=0.184)，見表4。聯(lián)合組中2眼(11%)術后1mo眼壓>21mmHg,局部予兩種降眼壓藥物點眼，眼壓控制在正常水平,對照組中1眼(6%)術后6mo出現(xiàn)眼壓>21mmHg，予2種降眼壓藥物治療后眼壓控制正常。兩組患者術后高眼壓的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P=1.000)。

圖1 PPV術中見視網(wǎng)膜前稠厚的增殖膜，黃斑及視盤結構窺不清。圖2 PPV術中切割增殖膜后見黃斑皺褶移位。

表1 兩組患者一般資料比較

組別眼數(shù)性別(男/女,例)眼別(左/右,眼)年齡(x±s,歲)術前眼壓(x±s,mmHg)術前BCVA(x±s,LogMAR)聯(lián)合組189/911/755.61±4.7013.91±4.301.91±0.62對照組188/109/957.06±9.0313.79±2.262.08±0.74 t/Fisher---0.6020.107-0.782P1.0000.7380.5530.9160.440組別眼數(shù)晶狀體狀態(tài)(有晶狀體眼/無狀晶體眼,眼)術前球內注射雷珠單抗(有/無,眼)眼內填充物(空氣/硅油/平衡鹽,眼)手術方式(PPV/PPV+Phaco,眼)聯(lián)合組1815/317/11/7/106/12對照組1818/013/51/7/102/16 t/Fisher----P0.2290.1771.0000.228

注：對照組：僅行25G微創(chuàng)玻璃體切割術；聯(lián)合組:行25G微創(chuàng)玻璃體切割聯(lián)合內界膜剝除術。

分組眼數(shù)術前術后1wk術后1mo術后3mo術后6mo聯(lián)合組181.91±0.621.31±0.770.82±0.620.66±0.620.77±0.55對照組182.08±0.741.46±0.720.96±0.701.10±0.921.07±0.90t-0.782-0.604-0.630-1.691-1.211P0.4400.5500.5330.1010.236

注：對照組：僅行25 G微創(chuàng)玻璃體切割術；聯(lián)合組:行25 G微創(chuàng)玻璃體切割聯(lián)合內界膜剝除術。

分組眼數(shù)術后1wk術后1mo術后3mo術后6mo聯(lián)合組18421.22±151.27352.11±119.25319.17±102.61223.94±50.67對照組18435.00±95.62382.61±86.36341.67±83.45368.94±48.45 t-0.327-0.879-0.722-8.775P0.7460.3860.476<0.001

注：對照組：僅行25G微創(chuàng)玻璃體切割術；聯(lián)合組:行25G微創(chuàng)玻璃體切割聯(lián)合內界膜剝除術。

分組眼數(shù)術前術后1wk術后1mo術后3mo術后6mo聯(lián)合組1813.91±4.3013.43±4.2314.81±4.7813.96±3.4914.74±5.54對照組1813.79±2.2613.40±4.0015.73±3.6815.74±3.6818.06±4.86t0.1070.020-0.652-1.493-1.909P0.9160.9840.5180.1450.065

注：對照組：僅行25G微創(chuàng)玻璃體切割術；聯(lián)合組:行25G微創(chuàng)玻璃體切割聯(lián)合內界膜剝除術。

圖3 嚴重PDR伴黃斑皺褶移位患者行PPV聯(lián)合內界膜剝除術后OCT形態(tài)變化 A：術后1wk，B：術后1mo，C：術后3mo，D：術后6mo。

2.4 兩組患者術后并發(fā)癥情況聯(lián)合組中1眼(6%)術后5mo仍有頑固性黃斑水腫，予球內注入康柏西普后黃斑水腫較前緩解;對照組中,1眼(6%)術后3mo取油時出現(xiàn)再出血，囑患者靜養(yǎng)休息，予口服改善循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)保守治療后積血吸收,1眼(6%)術后6mo出現(xiàn)黃斑前膜，患者決定暫不行手術治療，予保守觀察。兩組患者手術后均未出現(xiàn)視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜裂孔、眼內炎等嚴重并發(fā)癥。兩組患者黃斑水腫、黃斑前膜及玻璃體積血發(fā)生率組間差異無統(tǒng)計學意義(均P=1.000)。

3討論

嚴重PDR是DR的終末階段,玻璃體切割術是目前唯一有效的治療方法。玻璃體手術可以清除玻璃體腔積血，切割牽拉視網(wǎng)膜的纖維增殖條索，解除新生血管膜及玻璃體后皮質對視網(wǎng)膜的收縮和牽拉,同時切割作為新生血管繼續(xù)增殖的支架—玻璃體后皮質,對缺血的視網(wǎng)膜或視網(wǎng)膜裂孔進行有效光凝,聯(lián)合眼內填充使脫離的視網(wǎng)膜復位，從而改善患者視功能。國內外文獻報道大部分糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)患者玻璃體手術后視力改善[7-8],但仍有部分患者治療效果不佳，黃斑病變是影響DR患者PPV術后視力恢復的重要因素[9]。我們在臨床發(fā)現(xiàn)，部分嚴重PDR術前由于玻璃體出血和增殖膜影響，無法觀察黃斑情況，手術中清除玻璃體出血和增殖膜后發(fā)現(xiàn)部分患者黃斑區(qū)在增殖膜的作用下發(fā)生皺褶和移位(圖1、2)，這種情況不同于一般意義上的牽引視網(wǎng)膜脫離造成的黃斑脫離，也不同于一般意義上的黃斑水腫，經(jīng)過查找文獻對這種黃斑皺褶移位還沒有相關文獻報道，對于這種情況的治療也無相關研究。故本研究比較了PPV聯(lián)合或不聯(lián)合內界膜剝除術治療嚴重PDR伴黃斑皺褶移位的療效及安全性的差異，以期為臨床醫(yī)師治療方案的選擇提供依據(jù)。

內界膜是視網(wǎng)膜和玻璃體之間的結構分界，外表面與Müller細胞纖維腳板相吻合，內表面與玻璃體皮質接觸，始于玻璃體管并向周邊覆蓋整個視網(wǎng)膜內表面，在病理情況下可成為Müller細胞增生的支架，促進膠質細胞的移行，是造成黃斑疾病切線方向牽拉力的主要因素[10]。隨著內界膜剝除術于1990年被Morris等[11]第一次將運用于臨床，許多學者逐漸將內界膜剝除術應用于多種玻璃體視網(wǎng)膜疾病的治療中，如特發(fā)性黃斑裂孔、黃斑前膜、高度近視黃斑區(qū)玻璃體視網(wǎng)膜界面異常等[12]。目前國內外學者探索了內界膜剝除術在糖尿病視網(wǎng)膜病變中的應用，主要集中于黃斑水腫的治療。部分研究顯示PPV聯(lián)合內界膜剝除能夠降低CMT，但缺乏大樣本量隨機對照研究支持[13]。Dehghan等[14]認為PPV聯(lián)合或者不聯(lián)合內界膜剝除術均能使CMT顯著降低，從解剖學的指標判斷有統(tǒng)計學意義，但是手術前后BCVA并無統(tǒng)計學差異，視力的預后與CMT之間并無明顯相關性；此外，由于內界膜是Müller 細胞的基底膜，作為視網(wǎng)膜和玻璃體的支架和屏障，對維持視網(wǎng)膜細胞結構和功能起著重要作用，內界膜撕除可造成Müller細胞的損傷[15],Meena等[16]從細胞學層面及光學相干斷層掃描驗證了以上結論。Rosenblatt 等[17]研究指出內界膜剝除術的意義或不在于提升視力，而是防止黃斑水腫的進一步惡化，或者預防視網(wǎng)膜前膜的生成。以上均提示臨床醫(yī)師，在PDR治療中需謹慎選擇內界膜撕除術的適應證[18-19]。目前內界膜手術的標準并未達到共識，部分學者認為，對于伴有微小機械牽拉因素的DME患者，或者對于難治性、彌漫性且對其他治療手段無效，尤其是對激光治療沒有反應的黃斑水腫者，可考慮行PPV聯(lián)合內界膜剝除術治療[20]。本研究中兩組患者術后BCVA均較術前明顯改善，術后CMT隨著時間推移逐漸下降，體現(xiàn)了PPV治療PDR的療效確切；術后6mo，PPV聯(lián)合內界膜撕除術組CMT厚度顯著低于對照組，兩組間BCVA差異無統(tǒng)計學意義，以上提示對于嚴重PDR伴黃斑皺褶移位的患者，PPV聯(lián)合內界膜撕除術在改善術后視力及CMT方面，較單純行PPV治療的患者具有優(yōu)勢。

分析原因，PPV聯(lián)合內界膜剝除術可減輕玻璃體后界膜對黃斑區(qū)切線方向的機械牽引，去除星型膠質細胞增生的支架從而阻止膠質細胞異常增生及視網(wǎng)膜前膜的形成；剝除內界膜后，抗VEGF藥物或更容易進入黃斑區(qū)視網(wǎng)膜組織發(fā)揮其藥物作用，而視網(wǎng)膜基質構架呈疏松樣改變，有助促進黃斑水腫的消退(圖3)；還可減少VEGF及炎癥因子等相關血管活性因子附著，從而降低玻璃體黃斑交界面疾病的術后復發(fā)率。術中操作時有以下注意點：(1)切割增殖膜時使用切割頭在視網(wǎng)膜和增殖膜之間尋找空隙，待玻璃體切割頭進入空隙后再行切割分離，分而治之，避免牽拉；(2)妥善處理纖維血管膜殘端、有效止血對于預防玻璃體出血有重要作用；(3)后極部增殖膜剝除后往往仍有玻璃體殘留，可使用TA染色，確保玻璃體后皮質完全清除；(4)使用ICG染色后，如黃斑區(qū)不能染色，則提示還有黃斑前膜或玻璃體后皮質殘留；(5)PDR的內界膜質地較脆，易撕破，為了更好地撕膜可以適當重復ICG染色；(6)由于黃斑皺褶移位，與色素上皮部分脫離，撕內界膜的起點最好在黃斑鼻上或鼻下近視盤處開始，此處視網(wǎng)膜相對固定，避免撕內界膜時視網(wǎng)膜移位造成的不便;(7)盡可能保證晶狀體后囊膜的完整性,減少新生血管性青光眼的發(fā)生。

本研究中，術后6mo兩組患者高眼壓發(fā)生率未見統(tǒng)計學差異，聯(lián)合組眼壓平均值低于對照組，推測術后眼壓均值的差異或與樣本量較小及兩組患者玻璃體切割術前雷珠單抗的使用率有關，聯(lián)合組中17眼(94%)，對照組13眼(72%)術前接受了雷珠單抗玻璃體腔注射，董一等[21]研究顯示糖尿患者玻璃體切割術前預防性使用雷珠單抗或在一定程度上抑制術后眼壓上升幅度。此外，本研究隨訪的時間較短，研究對象的選擇可能存在一定偏倚，遠期療效及安全性還需要大樣本長期隨訪的對照研究進一步證實。

綜上所述，治療嚴重PDR伴黃斑皺褶移位時采用25G微創(chuàng)玻璃體切割聯(lián)合內界膜剝除術，能更有效提高患者BCVA及降低CMT，該術式成功的基本條件包括嚴格的手術適應證選擇以及精細的手術操作。