視網膜激光光凝術引起不良反應的影響因素分析及應對策略

連曉東，戴艷紅，葉瑞珍，黃紫燕，李學喜

0引言

早在20世紀40年代，人造光源已用于治療視網膜疾病，我國于20世紀70年代初期開始使用激光光凝(laser photocoagulation)治療眼底病，目前常用的為多波長激光和532半導體激光，原理是激光作用于視網膜脈絡膜各層組織過程中光凝的光熱學效應，瞬間散發高熱，將靶組織凝固、破壞及結痂，光凝所致組織灼傷程度與激光能量和靶組織對該波段激光的吸收率有關[1]。眼底病光凝治療的適應證較廣，常見的眼底疾病包括糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)、視網膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)、視網膜靜脈周圍炎(retinal periphlebitis，又稱Eales病)、外層滲出性視網膜病變(Coats病)、視網膜裂孔(retinal hole，RH)、視網膜脫離(retinal detachment，RD)、格子樣退行性變等都可以利用眼底激光進行治療，很多研究表明眼底激光用于眼底病的治療能夠取得良好的治療效果和較高的安全性[2-6]。但進行眼底激光治療過程中也可能造成某些并發癥及不良反應[7-8]，極少數嚴重者甚至危及生命安全，因此在進行該治療時要做好充分準備。本研究納入于我院進行視網膜激光光凝術治療的患者1165例，其中發生不同程度不良反應者50例進行分析，探討視網膜激光光凝術后不良反應的影響因素及應對策略，現報告如下。

1對象和方法

1.1對象回顧性分析2017-06/2019-05于我院眼科行視網膜激光光凝術治療的患者1 165例，其中男679例，女486例；年齡8～85(平均48.47±13.12)歲；臨床診斷包括高度近視周邊視網膜變性、非高度近視周邊視網膜變性、增殖期糖尿病視網膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)、非增殖期糖尿病視網膜病變(nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR)、RD、RVO、脈絡膜挫裂傷、Coats病、急性視網膜壞死(acute retinal necrosis syndrome，ARNS)、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變(CSC)、Eales病、視網膜動脈瘤及先天性視乳頭小凹等眼底病。納入標準：(1)經眼底血管造影(FFA)、吲哚菁綠血管造影(ICGA)、光相干斷層掃描眼底成像(OCT)檢查或全視網膜鏡檢查明確診斷；(2)符合視網膜激光光凝術手術適應證。排除身體條件不符合進行FFA檢查及激光治療者。本研究已通過醫院倫理委員會批準。

1.2方法

1.2.1術前準備術前仔細詢問病史，登記患者一般情況及病史資料，確保患者無急性危重的心、腦、腎疾病，高血壓、糖尿病患者要求血壓控制在150/100mmHg以下，餐后血糖10mmol/L以下、糖化血紅蛋白(HbA1c)<7.0%[9]。術前向患者及其家屬或監護人說明視網膜激光光凝術的目的、注意事項及操作步驟，并且告知患者可能出現的不良反應，簽署手術知情同意書。

基于標準指導，筆者將制藥工程專業實驗分為基礎實驗、專業基礎實驗和專業實驗三個大類，按照符合多學科融合的專業特點來進行設計和設置[6]，構建湖北大學制藥工程專業實驗課程體系，詳見圖2。

1.2.2激光過程復方托吡卡胺滴眼液充分散瞳，4g/L鹽酸奧布卡因滴眼液進行表面麻醉，應用VISULAS532s眼底激光治療儀，VOLK160D全視網膜鏡行激光治療。DR、RVO等缺血性眼底病患者進行象限光凝，采用Ⅲ級中或重度光斑，血管弓后部光斑大小約300μm，中周部到遠周邊部光斑大小約400～500μm，光斑直徑設置為200～300μm，實際光斑直徑約300～500μm，時間0.2～0.3s，范圍自視盤上下和鼻側緣外1個視盤直徑(DD)，黃斑區顳側1～2個DD以外到赤道部，光斑間隔1～2個光斑直徑，光斑數目>650個，每次治療1個象限，分4次完成。周邊視網膜變性、RD等眼底病患者進行區域光凝，采用Ⅲ級中或重度光斑，范圍盡量包繞病變區域周圍，激光光凝部位在病變視網膜和正常視網膜交界處，正常視網膜上達到3～5排的光凝斑分布，光斑直徑設置為200μm，實際光斑直徑約400μm，時間0.2～0.3s。CSC、視網膜動脈瘤、先天性視乳頭小凹等眼底病患者進行局灶光凝，采用Ⅰ或Ⅱ級光斑，光斑大小約100～200μm，能量不宜過大，光斑直徑設置為100μm，實際光斑直徑約100μm，時間0.07～0.10s，對病變區域局部光凝。本研究中，多數患者單次激光治療光斑大小300～500μm，曝光時間0.2～0.3s，能量100～200mW，強度以局部產生白色Ⅲ級光凝斑為宜，周圍出現淡白色暈輪為宜，2個相鄰光斑之間距離1個光斑直徑，光凝斑總數150～450點，單眼激光時間控制在15min內完成。部分屈光系統較混濁或視網膜色素較少需要較高能量的患者以光斑等級達到Ⅲ級為治療目標。CSC患者治療的激光能量為60～90mW，光斑大小100μm，曝光時間0.1s，光凝斑總數1～3點。所有患者的光凝治療均由同一技術嫻熟的醫師操作完成。

1.2.3不良反應觀察術中和術后嚴密觀察患者有無不良反應(頭暈、胸悶、惡心、嘔吐、冒冷汗、打哈欠、困倦無力、暈厥等)，激光完畢，患者如無不適，待休息約10min視力恢復后方可離去。

統計學分析：應用SPSS17.0統計軟件進行數據分析。計數資料以百分比(%)表示，組間比較采用卡方檢驗，組間進一步兩兩比較采用連續校正卡方檢驗(校正檢驗水準α′=0.0167)，如果列聯表中出現理論頻數小于5的單元格，則改用Fisher確切概率法。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

本研究納入行視網膜激光光凝治療的眼底病患者1165例中發生不同程度不良反應者50例(4.29%)，其中惡心、嘔吐者13例(1.12%)，頭暈、胸悶、冒冷汗者21例(1.80%)，打哈欠、困倦無力者4例(0.34%)，暈厥12例(1.03%)，無死亡病例。將發生不良反應的患者根據性別、年齡、單次視網膜激光光凝范圍分別進行分組(表1)，不同性別患者不良反應發生率差異無統計學意義(χ2=1.474，P=0.225)；不同年齡段患者不良反應發生率差異有統計學意義(χ2=48.817，P<0.05)，其中<40歲與41～65歲患者不良反應發生率差異有統計學意義(χ2=19.598，P<0.0167)，<40歲與>65歲患者不良反應發生率差異有統計學意義(χ2=39.626，P<0.0167)，41～65歲與>65歲患者不良反應發生率差異無統計學意義(χ2=1.452，P=0.228)；此外，在年齡<40歲的患者中，男性不良反應發生率為8.46%(17/201)，女性不良反應發生率為18.60%(16/86)，差異有統計學意義(χ2=6.094，P=0.014)。不同光凝范圍患者不良反應發生率差異有統計學意義(P=0.006)，其中象限光凝組與區域光凝組患者不良反應發生率差異有統計學意義(P=0.002)，局灶光凝組與象限光凝及區域光凝組不良反應發生率差異均無統計學意義(P=0.659、0.563)。

3討論

視網膜激光光凝術主要是利用激光的熱效應，使視網膜局部組織發生病理變化，從而達到治療眼底疾病的目的。不同疾病激光光凝治療的目的和技術操作要點不完全相同，缺血缺氧類視網膜血管增生性病變(DR、RVO、Eales病、Coats病等)激光光凝必須達到破壞視細胞，形成脈絡膜視網膜瘢痕的強度；CSC激光光凝清除病變的視網膜色素上皮細胞即可，能量不宜過大；RH及周邊視網膜格子樣變性進行激光光凝治療需要形成有效的視網膜脈絡膜瘢痕，產生較強的視網膜脈絡膜粘連，防止出現視網膜脫離。只有根據疾病性質及病灶的具體情況，分別選擇全視網膜激光光凝(PRP)、局部視網膜激光光凝、格柵樣激光光凝，辯證處理好光斑大小、間隔、強度以及曝光時間等激光參數的合理搭配，才能取得最佳的激光光凝治療效果[10]。激光的破壞程度可以用光斑等級進行區分，Tso[11]將光凝強度分為4級，Ⅰ級光斑呈淡灰色，Ⅱ級呈白色斑，外圍有1圈灰暈，Ⅲ級呈濃白斑，外圍2圈灰暈，Ⅳ級光斑呈很強的白色中心，外圍坡形白環。隨著光斑等級的遞進，激光由視網膜逐漸達到脈絡膜甚至鞏膜層面，相應的視網膜神經纖維刺激范圍也不斷擴張，引起的疼痛感也不斷加劇，不良反應發生率也存在差異。本研究出現不良反應的病例主要集中在光凝范圍較大的象限和區域光凝患者，包括DR(14例)、RD(14例)及視網膜變性(16例)患者，RVO、Coats病等例數較少，上述眼底病進行光凝治療需要達到破壞視細胞及產生瘢痕粘連的程度，因此需要較高的激光能量及較長的作用時間，刺激性較大，出現不良反應的可能性大大增加。DR患者多為年老體弱且耐力差的老年患者，因本身即存在內分泌系統紊亂等并發癥，常合并心、腦、腎等疾病，精神狀態欠佳的情況下進行視網膜激光光凝治療更容易導致不良反應的發生。DR患者進行PRP治療過程中，疼痛是困擾患者的一大問題，可導致血壓升高、心率增快、頭暈、惡心、嘔吐等，并對治療產生畏懼心理，身體素質差者甚至會出現休克而無法完成治療[12]。張磊[13]關于DR患者行激光治療的研究中將NPDR-Ⅲ期與PDR-Ⅳ期和PDR-Ⅴ期患者的疼痛系數進行比較，發現PDR患者的疼痛感要重于NPDR患者，更容易導致不良反應的發生，可能是由于PDR患者治療時所需的激光能量及光斑密度較大。既往研究對多點與單點激光治療PDR、NPDR進行比較發現，多點激光用于PRP治療(重度NPDR及部分PDR患者)較單點激光有著明顯的優勢，治療效率高，治療疼痛輕[14-16]。目前，多點激光治療重度PDR效果并不切確，但當患者無法忍受單點激光所引起的疼痛時也可予以考慮采用。本研究中，以RD及視網膜變性為主的區域光凝患者不良反應的發生率反而要高于激光范圍更大的象限光凝患者，分析可能是由于RD及高度近視視網膜變性患者多伴屈光不正，眼軸拉長后視網膜厚度變薄，視網膜神經對疼痛刺激更敏感，視網膜色素含量較少，需要更大能量才能產生需要的光斑等級，因此這類患者也容易出現不良反應。CSC、視網膜動脈瘤及先天性視乳頭小凹的患者接受光凝治療無論在能量或在治療時間上都遠低于其他眼底疾病患者，故不易出現不良反應。

表1 不良反應發生情況

分組例數發生不良反應(例)不良反應發生率(%)性別 男679253.68 女486255.14年齡 <40歲2873311.50 41～65歲34192.64 >65歲53781.49單次視網膜激光光凝范圍 象限光凝615162.60 區域光凝493326.49 局灶光凝5723.51

視網膜激光治療對于絕大多數眼底病患者是可耐受的，很少發生不良反應，盡管如此仍有少數患者在治療后出現頭暈、胸悶、惡心、嘔吐，甚至暈厥，這種情況應引起足夠的重視。本研究納入的患者中50例出現不良反應，占4.29%，以輕度頭暈、胸悶、惡心、嘔吐為主，多為一過性，約10min即可緩解，不會對患者產生太大影響，故認為這類不良反應的發生多與眼心反射(OCR)有關。胚胎發育過程中，眼睛是視覺器官，由表面外胚層、神經外胚層和中胚層組織發育而來，眼發生于胚胎第4wk神經管前段閉合成前腦時期，為神經外胚層發育而成，此期心臟和胃腸道也逐漸發育，這也是臨床上常見疼痛、心動過緩與惡心、嘔吐同時發生的胚胎學基礎[17]。眼部手術經常會刺激迷走神經產生眼-嘔吐反射(oculo-emetic reflex，OER)，是觸發術后惡心、嘔吐的主要因素[18]。OCR也叫三叉神經-迷走神經反射，研究發現，壓迫動物眼球后可引起心動過緩，切斷動眼神經、滑車神經、外展神經、面神經、聽神經后仍可引起OCR，分別刺激三叉神經的各末梢支均可發生OCR，故認為OCR與三叉神經有密切關系[19]。本研究發現，不同性別患者不良反應發生率無明顯差異，但在年齡<40歲的患者中，女性患者不良反應發生率顯著高于男性患者，分析可能與情緒緊張、體質差、月經期、貧血、心血管疾病及局部過冷或過熱刺激等均可誘發OCR有關。OCR多發生于年齡較小的患者，其迷走神經活動占優勢，年齡越小發病率越高[20]，因此年齡<40歲的患者對于術中全視網膜鏡壓迫及光凝的疼痛刺激更為敏感，也更容易誘發OCR的發生，尤其是年輕女性。中度及重度不良反應也可能是OCR加重的結局，雖然發生率較低但也更嚴重，應該保持警惕。本研究納入患者中，4例患者出現困倦無力，其中老年男性患者1例、中老年女性患者2例、青年女性患者1例，伴有其他不良反應，與之對話可有應答，經常打哈欠，監測血壓、血糖指標大致正常，心率正常或略緩，予吸氧、側臥約20min可逐漸恢復，發病機制不明，分析可能與OCR引起的心律失常有關。另有12例患者出現暈厥，其中中老年PDR患者6例，RD及視網膜變性患者5例，脈絡膜挫裂傷患者1例。PDR患者中1例監測血壓偏低，2例監測血糖偏低，在相應的對癥處理后好轉，其余3例患者由于眼屈光系統模糊，為了完成PRP采用了較高的能量及持續時間，患者精神狀態不佳，監測血壓、血糖、心率尚可，予吸氧、側臥觀察約20min逐漸好轉，分析出現上述不良反應與患者身體虛弱及術中的疼痛刺激有關。5例RD及視網膜變性患者在置入全視網膜鏡時即出現強烈的壓迫不適感，豹紋狀眼底色素含量少，病灶區域與周邊視網膜光凝時疼痛反應明顯并不斷擠眼，其中2例患者光凝過程中呼之不應，3例患者完成光凝后臉色蒼白、呼吸細速、冒冷汗，最后出現暈厥，分析主要是由于壓迫、疼痛刺激及精神緊張后出現較嚴重的OCR的結果。脈絡膜挫裂傷是位年輕男性患者，外傷后視網膜中周部有多處脈絡膜裂傷，周圍有片狀出血及淺脫離，術中出現疼痛、冒冷汗，患者以能夠忍受為由拒絕為其分次治療的建議，在結束光凝后出現不良反應，分析與疼痛有關。

經過多年的研究和發展，眼底激光在治療眼底疾病方面已是一項極為成熟的技術，但術中及術后出現的不良反應仍需引起重視，及時做好預防和應對工作，減輕患者不適。本研究中患者在視網膜激光光凝術中及術后出現的不良反應主要有以下三種情況：(1)頭暈、胸悶、惡心、嘔吐或冒冷汗，一般精神狀態尚可，持續時間<10min，出現上述情況時術中立即停止操作，休息約10min癥狀可逐漸緩解，無需特殊治療；(2)困倦無力，需攙扶，精神狀態較差，通常持續時間10～20min，給予吸氧、側臥，嚴密觀察血壓、血糖及心率等指標；(3)暈厥(可能為低血壓、低血糖、緊張、疼痛等引起)，持續時間通常>20min，給予吸氧、側臥，嚴密觀察血壓、血糖及心率、脈搏等指標，對癥積極治療，建立靜脈通道；對癥狀未緩解的患者及時請急診科醫生協助救治。

應對視網膜激光光凝術引起的不良反應，我們認為可以從以下幾方面入手：(1)術前詳細了解患者的病史、體質及精神狀態，患有糖尿病、高血壓的患者需將血壓、血糖控制在安全范圍內再進行治療，患有其他危重的心、腦、腎疾病或腫瘤患者要著重觀察是否有疲倦或疼痛不適，因為這些指標和狀態在光凝過程可能會出現或加重從而導致不良反應的發生和原發病的急性發作；(2)對年老體弱、神經敏感、精神緊張等高危體質的患者應當引起足夠重視，本研究中出現不良反應的患者多數是上述體質的患者；(3)術前和患者及家屬進行溝通并說明激光治療的目的及注意事項，特別叮囑患者要將術中感受到的疼痛和其他不適感及時反應，給予眼部表面麻醉時要向其說明以減少患者對疼痛的恐懼；(4)術中要不斷觀察患者的疼痛狀態，并據此對激光能量、持續時間等數據進行調整，要詢問患者疼痛是否可耐受，是否出現頭暈、胸悶、惡心等不適，建議狀態不佳的患者分次治療；(5)對于高危群體，可以讓家屬在閉眼的狀態站在患者身后，雙手扶住患者的頭部，給予患者一定程度的精神支持，也可避免部分患者在失去意識的時候向后傾倒撞傷頭部造成二次損傷；(6)既往激光出現不良反應的患者再次激光治療時，在保證精神狀態尚可的情況下可給予安定類鎮靜劑以減少患者疼痛反應。此外，視網膜激光光凝術產生的不良反應多發生于術中，根據不良反應類型要采取相應的處理措施，激光室內也要配備氧氣袋、急救藥品及搶救器材，對可能發生的緊急情況做好及時救治的準備，以確保患者的生命安全[21]。