抗凝藥物的臨床應用及監測

李鵬 黎照環 袁睆

【摘?要】在臨床疾病中，無論內科學還是外科學，出血或是血栓都是一個常規而重要話題，也是導致患者死亡的一個重要原因。臨床常規抗凝藥物一般包括抗血小板、華法林、肝素、還有新型直接口服抗凝藥等，這些抗凝藥物是一把雙刃劍，如果抗凝藥物的用量不足會導致患者形成血栓性疾病，相反抗凝藥物應用過量或不當就會導致患者發生出血性疾病。所以抗凝藥物的臨床應用及監測具有重要臨床價值意義。

【關鍵詞】抗凝藥;臨床應用監測;價值意義

【中圖分類號】R197???【文獻標識碼】A????【文章編號】1672-3783（2020）02-0114-02

在臨床疾病中，無論內科學還是外科學，出血或是血栓都是一個常規而重要話題，也是導致患者死亡的一個重要原因。臨床常規抗凝藥物一般包括抗血小板、華法林、肝素、還有新型直接口服抗凝藥等，這些抗凝藥物是一把雙刃劍，如果抗凝藥物的用量不足會導致患者形成血栓性疾病，相反抗凝物應用過量或不當就會導致患者發生出血性疾病。所以抗凝藥物的臨床合理應用及監測具有重要臨床價值意義。那么針對這些抗凝藥物的應用，實驗室應當監測哪些指標，不同品牌儀器及不同試劑間的靈敏度，準確度都要值得我們要充分的了解，如何標準化和規范化是我們檢驗者應該考慮的問題。

1?抗血小板的藥物監測

血小板在出凝血中起到中心關鍵地位，一期止血需要依賴血小板黏附，釋放，聚集，收縮等功能來堵住破損的血管，同時釋放的一些顆粒性物質進一步激活凝血瀑布，生成凝血酶使可溶性的纖維蛋白原轉變成不溶性的纖維蛋白完成二期止血。活化的血小板釋放的物質可以損傷內皮，激活凝血途徑的發生，凝血程度過強可能導致血栓疾病發生。臨床常用抗血小板代表性藥物有阿司匹林、氯吡格雷（波立維）、阿昔單抗等。這些藥物通過不同的靶點來抑制血小板的活化，防止血栓的形成。

阿司匹林是環氧化酶阻斷劑，可通過不可逆性地抑制花生四烯酸代謝，減少血栓烷A2（TXA2）的合成，從而抑制血小板的活化聚集功能，發揮抗栓作用。服藥后1周血小板被完全抑制，停藥后5天可基本恢復[1]。阿司匹林的副作用主要是消化道癥狀及出血等。

氯吡格雷是腺苷二磷酸受體拮抗劑，可以通過在肝臟代謝活性產物、不可逆地與血小板膜表面腺苷二磷酸（ADP）受體（P2Y12）結合，阻斷對血小板的活化和聚集反應，起到抗栓作用。服藥后抑制血小板聚集作用的起效時間約2h，連續服藥3-7d達到穩定期，停藥后抑制血小板聚集作用可延續到7-10d。[2]與阿司匹林合用時，可以使出血時間延長。

阿昔單抗是抗血小板上的膜糖蛋白GPⅡb-Ⅲa的受體拮抗劑，與血小板結合后，阻斷纖維蛋白原受體進而抑制血小板聚集，是一種單克隆抗體藥物。阿昔單抗對GPⅡb-Ⅲa的封閉作用于劑量相關，只要阻斷約80%的GPⅡb-Ⅲa位點，就能完全抑制血小板的聚集反應。[2]阿昔單抗可以引起血小板的減少，出血等副作用。

實驗室對這些常用抗血小板的藥物使用過程前后需要進行監測，血小板計數必不可少，還要對血小板的聚集功能進行測定，血小板彈力圖也可作為觀察指標及用藥情況，這些指標具有重要意義。如發現血小板計數下降幅度過大，應考慮停藥、對血小板的抑制率，沒有達到效果，考慮是否存在藥物性抵抗或個體性差異，條件允許可以做相關的藥物基因檢測，進行抗血小板換藥治療。

2?華法林監測

華法林是傳統的香豆素類口服抗凝藥物，通過抑制維生素K所依賴的凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）的活性發揮抗凝血效果，同時也可抑制抗凝蛋白C、蛋白S、蛋白Z的合成。華法林的劑量可分開始階段和維持階段，口服華法林后2-7d內可觀察到抗凝效果，肝素必須與華法林重疊4d以上[2]。因華法林可影響抗凝蛋白的合成，防止血栓或皮膚壞死，所以要與肝素同時使用，不適用與緊急抗凝治療，臨床上因使用華法林而導致的出血比較常見。香豆素類藥物還可以干擾在骨組織中合成的谷氨酸殘基的羧化的作用，孕婦服用可導致胎兒骨質異常。[3]

實驗室常用凝血酶原時間PT監測，但不同廠家的凝血酶活酶（兔腦粉、人胚胎、基因重組）試劑不同，導致PT的數值也就不同，也就沒有相對的可比性，給臨床帶來困惑。國際標準化比值（INR）：用凝血活酶所測得患者血漿與正常血漿的PT比值和所用試劑的ISI值計算出INR，使不同的凝血活酶試劑測得的結果具有可比性。ISI（國際敏感指數）：1或低于1的ISI值對因子缺乏更為敏感，但對于大于5以上的INR值精確性較差，最好的ISI值介于1.3-1.6間。靜脈血栓抗凝一般INR維持在2-3之間，大于3以上出血風險同樣也會增加。INR值得確定一般有兩種方法：方法一、INR=（患者PT/MNPT）ISI，對于MNPT的理解往往產生誤解，或是實驗室按照廠家說明書填寫，忽略了MNPT是否針對我國人群的數值溯源性。MNPT是至少20名正常健康人PT秒數的幾何平均值，ISI是所使用試劑批號的國家敏感指數。實驗室必須要確認MNPT與ISI得準確性才可以報INR值。方法二、對于MNPT所需的正常健康人沒有判斷統一標準，可根據廠家提供的區域性國際敏感指數（Local?ISI）進行校準。制定校準曲線，從校準曲線上讀取INR的數值，這種方法與ISI和MNPT值無關。華法林的有效性和安全性同其抗凝效應密切相關，而劑量-效應關系在不同個體有很大差異，因此必須密切監測防止過量或劑量不足。[4]華法林受到的影響因素較多，比如含有豐富的維生素K的綠色蔬菜，抗生素類藥物，細胞色素P450的基因等，所以要重視華法林的藥物監測。

3?肝素監測

臨床使用的肝素一般為普通肝素（UFH）和低分子肝素（LMWH）。臨床上肝素是從豬腸粘膜上提取的一種硫酸化不均勻性多糖混合物質。肝素本身并沒有抗凝作用，而是與體內的抗凝血酶（AT）結合，使抗凝血酶（AT）作用放大千倍達到抗凝目的。普通肝素主要滅活的凝血因子FⅡ、FⅩ、低分子肝子主要滅活FⅩ。肝素不能在腸道中吸收利用，所以需要靜脈滴注或是皮下注射。

肝素的抗凝作用需要依賴抗凝血酶（AT），通常正常血漿AT活性為80%-120%，如AT活性<70%、肝素的抗凝效果減低，AT活性<50%、肝素的使用效果明顯減低，AT活性<30%、肝素幾乎失去了抗凝作用，所以在使用肝素前應檢測抗凝血酶（AT）活性。

實驗室一般用活化部分凝血活酶時間（APTT）監測肝素作為首選指標，同樣不同的儀器和試劑對肝素的敏感性不同，也就使APTT的值有所不同。由于擔心劑量過大導致出血，醫生在使用肝素的頭24h-48h內會自覺地調低劑量使APTT處于亞治療范圍。[2]通常使APTT秒數較正常值延長1.5-2.5倍，可獲得最佳的抗凝效果，出血風險相對較小，但對腎功能缺陷的病人需要考慮用藥情況，防止藥物蓄積，引發出血。

APTT在監測肝素時，影響的因素較多如凝血因子缺乏，狼瘡抗凝物，因子抑制物等。抗Ⅹa活性檢測是肝素與抗凝血酶（AT）形成復合物，抑制試劑中過量的凝血因子Ⅹa，剩余的Ⅹa與底物作用，測得剩余Ⅹa的含量與血漿肝素濃度呈反比，根據標準曲線讀出患者的肝素濃度。從原理上影響的因素較小，監測更為準確。

肝素在使用過程中可誘發血小板減少（HIT），要觀察血小板計數，因體內產生的對肝素和PF4的自身抗體與血小板表面的Fc受體結合并使之活化，從而使血小板減少，要引起臨床用藥時注意。

低分子肝素是通過酶解或化學降解等方法分離出分子量較小的普通肝素片段。常規劑量低分子肝素，不必實驗室監測;如需監測，可使用抗FⅩa活性監測，與臨床抗凝效果相關性較好。

4?新型口服抗凝藥

新型口服抗凝藥包括凝血因子Ⅹa抑制劑（利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等）和直接凝血酶抑制劑（達比加群酯、比伐盧定等），具有口服吸收迅速、起效比傳統口服抗凝藥華法林快，與食物相互間作用較小，生物利用度高等特點。雖然相對傳統抗凝藥類比較優越，但如服用過程中發生出血嚴重情況時，會給臨床帶來棘手問題，目前還沒有針對性的拮抗劑，在應用時要引起注意。

對于新型口服抗凝藥的監測，一些臨床醫生認為可不需要監測，因不依賴抗凝血酶（AT），沒有HIT的風險，但有部分人群仍需監測如肝腎疾病的患者，孕產婦，抗凝效果沒達到預期，藥物替換時，也可用抗FⅩa因子，PT，APTT等監測，而因試劑與藥物敏感性，線性問題影響因素較多，也僅作為臨床參考指標。

綜上所述，出血或血栓性疾病在臨床治療過程中，抗凝藥物的正確合理使用具有重要的地位與價值，安全使用即時監測規范化是每個實驗室的責任，精準醫療時代同樣也需要精準抗凝。

參考文獻

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