血管胰島素抵抗：一個維系心血管和代謝性疾病的潘多拉魔盒

田怡，周明生

（1.西北農(nóng)林科技大學資源環(huán)境學院，陜西 楊凌 712100；2.沈陽醫(yī)學院基礎(chǔ)醫(yī)學院生理學教研室）

胰島素抵抗是指各種原因引起的胰島素調(diào)節(jié)組織葡萄糖代謝功能降低的狀況。由于骨骼肌、肝臟和脂肪組織是胰島素調(diào)節(jié)糖和脂肪代謝的主要臟器，我們通常所指的胰島素抵抗是由于胰島素信號通路在這些傳統(tǒng)的代謝組織受損引起的機體代謝功能紊亂［1］。胰島素抵抗不僅發(fā)生在一些傳統(tǒng)的胰島素代謝組織，而且也發(fā)生在心血管、免疫細胞和其他各種組織。我們常常把損害血管胰島素信號通路和舒張功能這種狀態(tài)稱為血管胰島素抵抗［2-3］。

在血管，胰島素除調(diào)節(jié)代謝外，還激活2條信號通路［3］，一是激活血管內(nèi)皮細胞磷脂酰肌醇-3-激酶 （PI3K） /Akt蛋白激酶通路，促進內(nèi)皮型一氧化氮合成酶 （eNOS）絲氨酸位點磷酸化增加一氧化氮 （NO）產(chǎn)生，引起血管擴張；二是激活有絲分裂原活化蛋白激酶 （MAPK）引起血管收縮和血管平滑肌細胞 （VMSC）增殖［2］。在生理狀況下，胰島素激活PI3K/Akt/NO信號通路，引起血管擴張，維持血管內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，對心血管系統(tǒng)起保護作用。當發(fā)生血管胰島素抵抗時，胰島素激活PI3K/NO通路選擇性受損，代償性高胰島素血癥激活MAPK引起VMSC增殖、血管肥厚，促進高血壓和心血管疾病的發(fā)生［2-3］。由于失去胰島素擴血管效應，使骨骼肌等代謝組織的血流量減少，降低葡萄糖攝取，血管胰島素抵抗有增加代謝性胰島素抵抗的風險［4］。胰島素抵抗是代謝綜合征發(fā)生的主要原因，在臨床上，胰島素抵抗常與肥胖、高血壓、血管內(nèi)皮細胞功能損害以及一些其他的心血管危險因素關(guān)聯(lián)在一起，共同促進心血管疾病和糖尿病的發(fā)生［5-6］。由于血管胰島素信號通路在維護血管內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定及調(diào)節(jié)糖代謝中的重要作用，血管胰島素抵抗可能是心血管和代謝性疾病相互依存、相互共生的病理基礎(chǔ)，以及維系心血管和代謝性疾病的一個重要紐帶［3］。本文結(jié)合實驗性和臨床數(shù)據(jù)，闡明了胰島素在心血管系統(tǒng)中的生理和病理生理作用以及在促進心血管和代謝疾病發(fā)展的作用和機制。

1 胰島素的心血管作用

眾所周知，胰島素是一種促進合成代謝激素，在調(diào)節(jié)肝臟、脂肪組織和骨骼肌的葡萄糖和脂質(zhì)代謝作用中起著重要作用。除了調(diào)節(jié)代謝，胰島素對心血管系統(tǒng)具有復雜的調(diào)節(jié)作用［3，7］。一方面，胰島素誘導血管內(nèi)皮NO生成促進血管舒張，抑制VSMC遷移和增殖，抑制炎癥和血栓形成，產(chǎn)生血管保護效應；另一方面，在一些病理性情況下，胰島素通過激活MAPK信號通路引起血管收縮和促動脈粥樣硬化發(fā)生，從而損害心血管功能［4，7］。胰島素對心血管系統(tǒng)的作用與循環(huán)血液中的胰島素濃度和病理生理狀況有密切關(guān)系。在生理狀況下，胰島素通過刺激NO生成對心血管產(chǎn)生保護效應；而在病理狀況下，高胰島素血癥可能引起血管損傷［2］（圖 1）。

1.1 胰島素的擴血管效應 研究表明胰島素可引起動靜脈血管舒張并增加微循環(huán)流量增加。在正血糖鉗夾實驗時胰島素灌注可劑量依賴性地增加骨骼肌血流量［8］。此外，胰島素對各種血管床的擴張效應也會隨著時間和劑量的不同而產(chǎn)生差異。胰島素灌注早期引起末梢小動脈的擴張并增加灌注毛細血管的數(shù)量，導致毛細血管募集，然后擴張直徑較大的阻力血管，從而增加總的肢體血液［8］。研究表明胰島素的血管擴張作用主要是由于刺激血管內(nèi)皮細胞釋放 NO所致［8-9］。在骨骼肌，胰島素的舒血管效應有助于骨骼肌攝取葡萄糖并進行代謝［10］。正常狀況下，機體70%的葡萄糖都在骨骼肌細胞進行代謝，因此，胰島素的擴血管效應除直接參與血流動力學調(diào)節(jié)外，在糖代謝中也起到非常重要的作用［3］。

圖1 胰島素的心血管效應

1.2 胰島素的縮血管效應 在血管系統(tǒng)，除刺激NO誘導血管舒張，胰島素還刺激交感神經(jīng)以及血管內(nèi)皮細胞釋放內(nèi)皮素 （ET）-1，引起血管收縮［11-13］。胰島素灌注可增加健康志愿者血漿兒茶酚胺濃度和骨骼肌交感神經(jīng)活性，給狗頸動脈灌注生理濃度的胰島素可增加動脈血壓，該效應可通過阻斷神經(jīng)節(jié)而廢除，表明該效應是胰島素激活交感神經(jīng)所致［13］。由于MAPK是調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞ET-1釋放的上游信號分子，因此，在PI3K信號通路受損時，胰島素可能激活MAPK/ET1通路引起血管收縮［11］。此外，胰島素對骨骼肌小動脈的收縮效應還可被MAPK抑制劑所逆轉(zhuǎn)。在生理狀況下，胰島素引起的NO擴血管效應常常占主導地位，胰島素縮血管效應常因其擴血管效應而被忽略。然而，在胰島素抵抗狀態(tài)，例如在肥胖和糖尿病時，胰島素NO擴血管效應受到損害，胰島素縮血管效應可能得到增強［11，14］，這也可能是肥胖和糖尿病等胰島素抵抗代謝性疾病引起血壓增加或易發(fā)生高血壓的一個原因。

1.3 胰島素的抗炎和抗動脈粥樣硬化效應 研究表明生理濃度的胰島素具有抗炎和抗動脈粥樣硬化的作用，其機制可能涉及血管內(nèi)皮NO的產(chǎn)生。NO是一個重要的心血管保護分子，NO引起血管舒張并抑制VSMC的生長和增殖［2，7］。血管內(nèi)皮是胰島素分泌入循環(huán)血中后遇到的第一個臟器。在生理狀況下，循環(huán)血中保持著一定濃度的胰島素水平，胰島素可持續(xù)地刺激內(nèi)皮細胞產(chǎn)生NO并維持血管壁上NO水平，起到維護心血管內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的作用。研究發(fā)現(xiàn)生理濃度的胰島素能抑制血管內(nèi)皮轉(zhuǎn)錄核因子 （NF）-κB及單核細胞趨化蛋白（MCP）-1 mRNA表達，這些作用是通過NO依賴性途徑［15］。此外，文獻報道給肥胖者靜脈滴注低劑量胰島素和5%葡萄糖可明顯減少氧自由基（ROS）生成和一些可溶性細胞間黏附分子（ICAM） -1 和 MCP-1 生成［16］。 在 ApoE-/-動脈粥樣硬化易發(fā)模型小鼠，胰島素治療可減少動脈粥樣硬化斑塊的數(shù)量和大小［17］。低劑量胰島素治療明顯改善急性心肌梗死患者臨床預后［18］。這些結(jié)果支持胰島素具有抗炎和抗動脈粥樣硬化作用。

1.4 胰島素的致炎和促動脈粥樣硬化效應 胰島素是一種促進組織細胞合成和生長的生長因子，可調(diào)節(jié)多種原癌基因轉(zhuǎn)錄因子的活性，包括c-fos和MAPK。在培養(yǎng)的VSMC中，胰島素刺激VSMC增殖和遷移，這些作用主要通過激活MAPK途徑［19］。胰島素樣生長因子1、胰島素原和胰島素均可刺激血管生長和促進動脈粥樣硬化形成。流行病學研究表明與其他人群相比，肥胖和2型糖尿病患者患動脈粥樣硬化的風險明顯增加且伴有高胰島素血癥［20］。動物實驗和臨床研究也表明因胰島素抵抗引起的代償性高胰島素血癥可增加血管內(nèi)皮血漿纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）、細胞黏附分子 （VCAM）-1和E-選擇素的表達，加速動脈粥樣硬化產(chǎn)生［21］。因此，肥胖和糖尿病患者易患動脈粥樣硬化可能與高胰島素血癥促進動脈粥樣硬化的效應有關(guān)。

2 血管胰島素信號通路

2.1 血管內(nèi)皮細胞胰島素信號通路 在血管內(nèi)皮細胞，胰島素刺激2條主要信號通路：PI3K和MAPK。胰島素通過激活PI3K通路產(chǎn)生NO導致血管舒張并增加血流［3］。胰島素調(diào)節(jié)內(nèi)皮NO產(chǎn)生的信號通路業(yè)已闡明：該反應始于循環(huán)中的胰島素與其受體結(jié)合從而啟動下游胰島素信號分子反應［2］。胰島素受體是一個含有酪氨酸激酶的異四聚體，與胰島素結(jié)合后，引起酪氨酸快速磷酸化，進一步激活胰島素受體酪氨酸激酶并與胰島素受體底物 （IRS） 相互作用［22］。IRS包括3個亞型：IRS-1、IRS-2和IRS-3。IRS-1是胰島素受體酪氨酸激酶的一個主要底物，也是胰島素在內(nèi)皮細胞激活PI3K、產(chǎn)生NO的主要中間信號分子［23］。酪氨酸位點磷酸化IRS-1與PI3K的p85調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，引起PI3K激活，后者相繼促發(fā)內(nèi)皮細胞Akt絲氨酸473位點磷酸化和一氧化氮合酶（eNOS）絲氨酸1177位點的磷酸化，最終增加eNOS 活性和 NO 產(chǎn)生［22-23］。

在血管內(nèi)皮中，胰島素NO信號通路與激活G蛋白偶聯(lián)受體的經(jīng)典鈣依賴性信號通路如乙酰膽堿完全不同，因為用鈣螯合劑BAPTA預處理細胞不能抑制胰島素刺激 eNOS磷酸化和eNOS活性［24］。有研究表明老年大鼠伴有胰島素血管舒張功能受損，其機制主要與胰島素介導的Akt/eNOS通路活化有關(guān)，然而，在這些老年大鼠乙酰膽堿介導的Ca2＋-鈣調(diào)素/eNOS信號通路并沒有受到影響［25］。這些結(jié)果支持胰島素與乙酰膽堿是通過2條不同的信號通路調(diào)節(jié)eNOS活性和NO產(chǎn)生。

除了eNOS/NO通路，胰島素還刺激血管內(nèi)皮的MAPK通路，MAPK參與細胞生長、遷移、致血栓形成和纖維化因子的產(chǎn)生等的調(diào)節(jié)。胰島素激活MAPK還促進ET-1分泌和一些黏附分子蛋白 （例如VCAM-1、MCP-1和E-選擇素）的表達， 而 PI3K 不參與這些反應過程的調(diào)節(jié)［2，4，22］。有趣的是，激活MAPK和PI3K信號通路所需的胰島素水平是不同的。正常人空腹血漿胰島素水平通常為50～150 picomolar，在此范圍內(nèi)，胰島素激活PI3K途徑，參與調(diào)節(jié)糖代謝并通過內(nèi)皮細胞釋放NO維持血管張力［3］。在胰島素抵抗狀態(tài)，胰島素刺激的PI3K途徑常常選擇性受損，而代償性的高胰島素血癥 （血漿胰島素水平在數(shù)百picomolar以上）可激活MAPK，使胰島素從血管的保護效應切換到對血管損害效應，因而增加高血壓和心血管病的發(fā)生［3，22］。因此，血漿胰島素水平可能是調(diào)控胰島素PI3K和MAPK信號通路平衡的一個重要因素 （圖1）。

2.2 VSMC中的胰島素信號通路 胰島素受體在人、鼠和牛VSMC中均有表達。VSMC中的胰島素信號通路與血管內(nèi)皮細胞中的相似：胰島素與胰島素受體結(jié)合，導致酪氨酸磷酸化，隨后激活下游分子PI3K和Akt的磷酸化。然而，與血管內(nèi)皮細胞不同，胰島素在VSMC中激活PI3K/Akt通路增加誘導型 NO合酶 （iNOS）產(chǎn)生 NO而不是eNOS［26］。盡管iNOS生成的 NO也可引起血管擴張，但iNOS的激活常常受炎癥細胞因子的調(diào)節(jié)。胰島素在血管平滑肌激活PI3K/iNOS通路對血管張力和功能作用還不清楚，有待于進一步明確。除了iNOS，在VMSC，胰島素激活MAPK并與其他一些促動脈粥樣硬化生長因子，如血管緊張素Ⅱ （AngⅡ）相互作用促進動脈粥樣硬化過程［3，22］。 Ang Ⅱ及其 1 型受體 （AT1R） 有明顯地致炎和促動脈粥樣硬化效應。在培養(yǎng)VSMC，胰島素通過AT1R激活MAPK途徑刺激血管緊張素原的表達。另一方面，AngⅡ通過增加IRS1的絲氨酸磷酸化來抑制胰島素信號通路，因為IRS-1絲氨酸位點磷酸化可抑制酪氨酸位點磷酸化從而阻斷胰島素激活PI3K信號通路［23］。在胰島素抵抗狀態(tài)下，過度激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)可能損害胰島素PI3K途徑；而AngⅡ和代償性高胰島素血癥可能協(xié)同刺激MAPK，促進心血管疾病［3，22］。

3 血管胰島素抵抗與心血管和代謝性疾病

心血管疾病、肥胖和糖尿病等代謝性疾病常有胰島素擴血管功能障礙和胰島素刺激PI3K/NO信號通路的受損［2，14］。血管胰島素抵抗可加劇內(nèi)皮功能障礙和血管擴張功能損害，增加微血管疾變 （如糖尿病視網(wǎng)膜病變和腎病）、血管炎癥和動脈粥樣硬化的形成［3］。因此，血管胰島素抵抗可促進心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。由于胰島素激活PI3K信號通路能促進骨骼肌、脂肪組織中的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白GLUT-4向細胞膜轉(zhuǎn)運，增加葡萄糖攝取。在肥胖和糖尿病等代謝性疾病，血管胰島素抵抗除促進血管并發(fā)癥外，還可能因降低這些代謝組織的葡萄糖攝取而加劇代謝性胰島素抵抗［4］。

胰島素激活PI3K通路在血管組織選擇性受損害在心血管疾病的發(fā)展中具有重要的病理生理意義。在血管內(nèi)皮細胞，PI3K通路為胰島素激活eNOS活性所必需，同時，PI3K也是胰島素調(diào)節(jié)脂肪組織和骨骼肌糖和脂肪代謝的一個關(guān)鍵信號分子［2］。因此，胰島素PI3K信號通路同時調(diào)節(jié)血管和代謝功能可能為臨床上解釋心血管疾病和胰島素抵抗代謝性疾病頻繁關(guān)聯(lián)性提供了分子生物學基礎(chǔ)［2］。

3.1 血管胰島素抵抗與高血壓 高血壓，特別是鹽敏感性高血壓，常伴有胰島素抵抗包括血管胰島素抵抗，高血壓患者患糖尿病風險也明顯增加［27］。動物實驗研究表明在多種高血壓模型鼠中有胰島素激活血管內(nèi)皮細胞PI3K/NO信號通路以及胰島素誘導的擴血管功能受損［4，28］。在 PI3K/NO通路受損時胰島素常引起血管收縮而不是擴張效應［2，11］。 由于血管內(nèi)皮細胞胰島素 PI3K/NO 在調(diào)節(jié)代謝和血管功能方面的重要作用，血管胰島素抵抗可能是高血壓增加心血管并發(fā)癥和代謝性疾病的一個重要機制［4］。目前，高血壓引起血管胰島素抵抗的機制還不清楚。高血壓患者常有過度激活的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，在培養(yǎng)的血管內(nèi)皮細胞中，AngⅡ可以在多個水平上干擾胰島素PI3K信號通路，如AngⅡ可刺激血管內(nèi)皮細胞IRS1在絲氨酸2個位點 （Ser616位點和Ser312位點）磷酸化，從而抑制胰島素刺激IRS酪氨酸磷酸化抑制胰島素通路［23］。我們的研究也發(fā)現(xiàn)Dahl鹽敏感性高血壓大鼠不但有明顯的血管損害和代謝性胰島素抵抗［28-29］，而且胰島素刺激PI3K/eNOS/NO通路明顯受損伴有血管AT1R上調(diào)和ROS產(chǎn)生增加［29］。AT1R阻斷劑或抗ROS治療在減輕血管損害的同時也改善血管胰島素信號通路和胰島素的舒血管功能，提示高血壓引起血管胰島素抵抗可能與過度AngⅡ/ROS有關(guān)［29-30］。

3.2 血管胰島素抵抗與動脈粥樣硬化 在生理狀態(tài)下，胰島素PI3K/Akt/NO信號通路有助于維持心血管內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，具有抗動脈粥樣硬化作用［2］。內(nèi)皮細胞中的NO和Akt都有抗動脈粥樣硬化的作用［31］，內(nèi)皮細胞中Akt的缺失會增加動脈粥樣硬化發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)一些促動脈粥樣硬化的病理性刺激如AngⅡ、ROS或各種炎癥細胞因子均通過誘導內(nèi)皮細胞IRS1絲氨酸磷酸化而抑制內(nèi)皮細胞胰島素通路［22］。糖尿病或其他一些胰島素抵抗性代謝性疾病，由于失去胰島素PI3K/Akt/NO生化級聯(lián)反應通路的抗動脈粥樣硬化效應，這些疾病常常增加動脈粥樣硬化風險［2］。研究發(fā)現(xiàn)在特異性敲除血管內(nèi)皮胰島素受體 （EIRAKO）的ApoE-/-小鼠，在胰島素敏感性、葡萄糖耐量、血漿脂質(zhì)或血壓方面，EIRAKO的小鼠與野生型小鼠沒有區(qū)別［32］。然而，在EIRAKO小鼠中，動脈粥樣硬化病變的嚴重程度高出2倍以上。動脈粥樣硬化增加的機制可能與損失胰島素PI3K/Akt抑制VCAM-1 作用有關(guān)［2，32］。 在 EIRAKO 小鼠中，VCAM-1在動脈血管中的表達增加，這可能導致增加單核細胞的結(jié)合和攝取，從而增加了動脈粥樣硬化斑塊中的炎性細胞［32-33］。因此，在生理狀態(tài)上胰島素總體效應表現(xiàn)為抗動脈粥樣硬化作用，在糖尿病或胰島素抵抗狀態(tài)下改善血管內(nèi)皮的胰島素作用可能有助于減少動脈粥樣硬化［2］。

3.3 血管胰島素抵抗與肥胖和糖尿病 隨著肥胖等代謝性疾病的流行，肥胖和糖尿病等代謝性疾病已成為心血管疾病最主要危險因素［34］。肥胖和糖尿病不但降低代謝組織的胰島素敏感性，而且胰島素刺激血管內(nèi)皮細胞PI3K/NO通路以及胰島素誘導的血管擴張效應也明顯受損［4］，血管組織選擇性的PI3K/NO受損被認為是肥胖等代謝性疾病促進高血壓和心血管疾病的重要病理生理學基礎(chǔ)。肥胖等代謝性疾病引起血管胰島素抵抗的機制還未十分清楚，從脂肪組織釋放到血液中自由脂肪酸、炎癥細胞因子以及各種脂肪素 （adipokines） 都具有重要的血管生物學活性［1，35］， 可引起血管內(nèi)皮細胞IRS1絲氨酸磷酸化而抑制血管胰島素信號通路。我們最近研究表明從脂肪組織分泌的抵抗素 （resistin）可通過誘導血管內(nèi)皮細胞的ROS和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激而抑制胰島素刺激人臍靜脈內(nèi)皮細胞 （HUEVCs）的胰島素信號通路和胰島素的血管舒張效應，表明肥胖引起的脂肪素的失平衡可能是引起血管胰島素抵抗的一個重要機制［36］。

4 結(jié)論

肥胖和糖尿病等胰島素抵抗性代謝性疾病正在成為最主要的心血管病危險因素。在臨床上，高血壓、肥胖和心血管疾病常常相互并存和相互促進，并以胰島素抵抗為核心，同時伴有血管內(nèi)皮細胞功能障礙等眾多的心血管功能和結(jié)構(gòu)的異常［22，37］。 血管胰島素 PI3K/NO 通路具有對代謝和心血管系統(tǒng)雙重的調(diào)節(jié)效應，在高血壓、肥胖以及眾多的代謝和心血管疾病都發(fā)現(xiàn)有血管胰島素PI3K/NO通路受損。因此，選擇性的損害血管胰島素通路可能是胰島素抵抗性代謝性疾病和心血管疾病一個重要的病理生理機制以及維系心血管和代謝性疾病的重要紐帶。闡明在這些疾病中血管胰島素抵抗的機制對防治心血管和代謝性疾病具有十分重要的意義。