76例化療藥物相關性肝損傷的病例特點及用藥分析

侯 坤 李彩霞 王 飛

內蒙古自治區腫瘤醫院藥學部，內蒙古呼和浩特 010020

近年來，我國的惡性腫瘤發病率呈逐年上升的趨勢[1]。手術、化療、放療、免疫治療等不同治療手段的應用明顯提高了惡性腫瘤患者的生存率，改善了患者的預后。其中化療在現階段仍然是腫瘤治療的基石，化療藥物可以通過多種途徑有效地抑制、殺滅腫瘤細胞，但同時對正常細胞、器官也產生了毒副作用，其中肝臟就是化療藥物毒副作用的主要靶器官。因化療引發肝損傷的患者往往會延長住院治療時間、推遲化療時機、增加治療費用。因此如何有效防治化療相關性肝損傷的發生，也成為臨床醫生與藥師的重要工作內容之一。通過對我院近4 年的化療藥物相關性肝損傷病例資料的回顧性分析，發掘化療藥物與肝損傷發生之間的內在規律，可以為臨床藥師協助醫生制定更有針對性的藥物治療方案、有效減少化療相關性肝損傷的發生幾率、降低肝損傷發生的嚴重程度提供重要參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

參考《腫瘤藥物相關性防治專家共識（2014版）》的化療藥物性肝損傷的診斷標準、評價準則制定納入與排除標準[2]。

納入標準：化療前無肝臟基礎疾病，實驗室檢查指標正常，化療后出現臨床癥狀、血生化指標異常或肝損傷病理征象，停藥后肝損害改善，再次用藥后肝損害再次出現或更加迅速和嚴重。

排除標準：原發性或轉移性肝癌患者；腫瘤合并病毒性肝炎、其他因素引起的感染、自身免疫性肝炎、急性膽道梗阻、代謝性疾病、肝臟血管性病變等疾病；非化療藥物或非藥物治療引起的肝損害等。

肝損傷與化療藥物的關聯性評價：參照RUCAM 量表對可疑化療藥物與肝損傷的發生進行關聯性評價[3]。

1.2 研究對象

2015 年7 月1 日～2018 年12 月31 日在我院收治的符合上述納入及排除標準的采用全身靜脈化療或口服藥物治療的全部患者。

1.3 肝損傷發生嚴重程度的判斷標準

參照依據世界衛生組織（WHO）化療藥物急性及亞急性毒性反應分度標準判斷藥物性肝損傷的 嚴 重 程 度[4]，按ALT、AST、ALP、TBIL 水 平 分為0 度：ALT、AST、ALP 或TBIL 水 平≤1.25 倍正常值上限（ULN）；Ⅰ度：1.26 倍ULN ≤ALT、AST、ALP 或TBIL 水平≤2.5 倍ULN；Ⅱ度：2.6 倍ULN ≤ALT、AST、ALP 或TBIL 水平≤5.0 倍ULN；Ⅲ度：5.1 倍ULN ≤ALT、AST、ALP 或TBIL 水平≤10.0 倍ULN；Ⅳ度：ALT、AST、ALP 或TBIL 水平＞10.0 倍ULN。

1.4 肝損傷的臨床分型

參考藥物性肝損傷診治指南推薦將肝損傷的臨床分型分為：（1）肝細胞損傷型：ALT ≥3ULN，且R ≥5；（2）膽 汁 淤 積 型：ALP ≥2ULN，且R ≤2；（3）混合型：ALT ≥3ULN，ALP ≥2ULN，且2 ＜R ＜5。若ALT 和ALP 達不到上述標準，則稱為肝臟生化學檢查異常[3]。

1.5 保肝藥物療效判定標準

顯效：臨床癥狀消失，肝功能指標（ALT、AST、ALP、TBIL）恢復正常；有效：臨床癥狀消失（改善），肝功能（ALT、AST、ALP、TBIL）較前明顯好轉，下降幅度超過原值的50%以上；無效：未能達到上述標準[5]。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.6 研究方法

采用回顧性分析方法，利用醫院電子病歷系統和合理用藥信息支持系統檢索全部符合納入/排除標準的患者病歷，記錄患者性別、年齡、診斷、既往疾病、臨床癥狀、用藥史、實驗室檢查、輔助檢查、治療費用等信息；對引起化療藥物性肝損傷的化療藥物、發生肝損傷的時間和嚴重程度、使用保肝藥物治療的轉歸、治療藥物的經濟性等內容，進行統計分析。

1.7 統計學方法

2 結果

2.1 發生化療藥物相關的肝損傷患者性別與年齡分布

76 例符合篩選標準的病例資料中，男40 例，女36 例。患者年齡分布見表1。

表1 發生化療藥物相關的肝損傷患者年齡分布（歲）

2.2 引起肝損傷的化療藥物

在76 例化療藥物相關的肝損傷病例中，61%的肝損傷發生在兩種以上化療藥物聯合使用的病例中，具體藥物及化療方案見表2。

2.3 肝損傷發生時間及嚴重程度

76 例化療藥物引起肝損傷患者中，化療藥物引起肝損傷發生在化療后3d 者占0.53%（8/76），1 周者 占21.05%（16/76），2 周 者 占51.32%（39/76），＞2 周者占17.11%（13/76）。肝損傷的嚴重程度，0 級占56.57%（43/76），Ⅰ級占35.44%（28/76），Ⅱ級占6.58%（5/76）。

2.4 肝損傷的臨床分型

76 例化療藥物引起肝損傷患者中，2 例表現為肝細胞損傷型，2 例表現為膽汁淤積型，1 例為混合型。其余71 例未達到上述定義標準，屬于生化檢查異常型。

2.5 保肝藥物使用情況及治療轉歸

76 例化療性肝損傷病例中，71 例（93.42%）的患者化療性肝損傷程度為≤Ⅰ級，臨床醫生給予一種保肝藥物的方式進行治療；對于Ⅱ級及以上程度的肝損傷，臨床醫生使用兩種不同作用機制的保肝藥物進行聯合治療，具體使用的藥物及治療療效見表3。

表3 保肝藥物治療方案及治療效果

表2 引起肝損傷的化療藥物及構成比

2.6 使用保肝藥物后發生的不良反應

76 例化療性肝損傷患者使用保肝藥物后，只有2 例使用舒肝寧注射液的患者在輸注該藥后約10 ～30min 出現了發熱、皮膚瘙癢的過敏反應，其他患者未見明顯的不良反應發生。

2.7 4種保肝藥物的經濟性分析

為分析、探討何種保肝藥物具有良好的安全和經濟的雙重優勢，對4 種用于治療≤Ⅰ級程度的肝損傷保肝藥物進行經濟性的評價。四組治療方案患者的一般資料見表4，經統計分析后無統計學差異。具體治療方案及療效見表5。

表4 四組治療方案的患者一般資料

4 種治療方案以總有效率比較，采用χ2檢驗，經計算4 種治療方案的總有效率差異無統計學意義（χ2=6.958，P ＞0.05）。見表3。

2.7.1 最小成本分析 由于4 種治療方案的治療效果比較差異無統計學意義，因此采用最小成本分析法對4 種方案藥物的經濟性進行分析。若4種方案藥物成本費用比較差異有統計學意義，進一步應用q 檢驗比較兩組之間有無統計學意義，結果見表5。

總費用=藥品費用+檢查費+住院費，其中藥品費用=單價×劑量×使用療程。

表5 4種方案的人均成本比較

2.7.2 敏感度分析 假設藥費降價10%、檢查費增加5%、住院費增長10%，則總成本將發生相應的變化；同時考慮到預防效果的不確定性，將4 種方案的有效率在原有效率基礎上均降低10%，以此進行敏感度分析，見表6。

調整后的成本= 藥品費用（原藥費×90%）+檢查費（原檢查費×105%）+住院費（原住院費×110%）。

調整后的效果=調整后的成本/調整后的有效率。

由表6 可知，調整藥費、檢查費、住院費及治療效果后，4 個治療方案的成本效果排名中，舒肝寧注射液是在達到相同治療效果的情況下需要成本最多的藥物。

表6 4種方案的敏感度分析結果

3 討論

3.1 年齡與性別對肝損傷的影響

本研究中總結的肝損傷主要發生在40 ～60歲，這可能是因為隨著年齡增長，患者對藥物代謝和清除的能力下降所致；另一方面，由于此年齡段就診、化療的患者占比最大，也會增加肝損傷的發生幾率。此外有文獻研究認為相比于男性而言，女性發生藥物性肝損傷的風險更高[6]，但本研究中化療藥物引起肝損傷的男女患者比例相近，并且有很多國外的回顧性研究也認為性別作為藥物肝損傷易感性因素的意義并不確切[7]。因此結合個體差異等因素進行綜合考慮后，臨床藥師認為對所有化療后的患者都要密切監護肝臟功能的變化情況，同時可以結合具體情況對年齡＞40 歲或女性患者給予更多的關注。

3.2 化療藥物發生肝損傷的原因探討

藥物性肝損傷發病類型主要表現為劑量依賴性的肝毒性和特異質性肝臟藥物反應。其中由于特異質性肝臟藥物反應的發生與機體的特異質性有關（如細胞色素P450 的基因多態性等影響因素），誘發原因復雜，難以闡釋清晰，因此本研究只對76例病例是否存在劑量依賴性肝毒性進行探討。

劑量依賴性肝毒性方面，化療藥物的藥動學特點、劑量、療程，以及藥物相互作用等因素都會引發劑量依賴性肝毒性的發生。臨床藥師對20 種可疑化療藥物的劑量、具體用法、療程進行回顧分析，結果表明這些可疑化療藥物的劑量和療程均符合相關指南的推薦。但是對化療藥物藥代動力學分析結果發現有10 種藥物主要經肝臟代謝，與血漿蛋白的結合力在50%～95%，由于白蛋白是血漿蛋白的主要成分，因此如果化療時患者的白蛋白明顯低于正常值，就會造成血漿蛋白結合力高的化療藥物進入體內后的游離藥物濃度增高，進而引發劑量相關的不良反應。臨床藥師在對使用經肝臟代謝的化療藥物的58 例患者的白蛋白值進行統計后發現，其中有39例患者白蛋白值在21.5 ～31.6g/L，因此藥師推測即使醫生按照指南推薦的用量和療程給予化療藥物，但由于患者的白蛋白水平偏低，會導致其體內的化療藥藥量蓄積，進而引發了肝損傷。此外患者在化療過程中因病情需要會使用到的抗感染、抗凝、止痛、降壓降脂藥物可能會影響到化療藥物的代謝，化療方案中藥物之間的使用順序不當也可以引發劑量相關的不良反應發生，經回顧分析，本研究中76 例患者在化療過程中未發現會明確降低化療藥物體內清除率的可疑合并用藥；但在分析化療方案中藥物之間的給藥順序方面發現確有2 例病例中患者在使用多柔比星聯合環磷酰胺和紫杉醇的方案化療時藥物給藥順序存在問題，護士先在化療當天先輸注了紫杉醇，這樣造成了后續使用多柔比星的清除下降，進而可能引發了多柔比星劑量相關的不良反應。

3.3 保肝藥物使用的合理性及治療無效病例的原因

本研究中，針對76 例肝損傷，臨床醫生共使用了抗炎降酶（異甘草酸鎂注射液、復方甘草酸苷注射液）、抗氧化（注射用還原谷胱甘肽）、修復肝細胞膜（多烯磷脂酰膽堿注射液）、利膽退黃的中藥注射劑（舒肝寧注射液）4 大類的保肝藥物進行治療。單用或聯合用藥的使用指征及使用品種數符合相關指南和共識的推薦[2-3]，使用劑量和療程也符合說明書要求。經治療后76 例肝損傷的治療總有效率可達89%，但仍有12 例患者未達到有效的治療效果。試對這12 例治療無效的病例探討分析原因，藥師認為可歸納為藥不對癥：舒肝寧注射液主要含有茵陳、梔子提取物等利膽退黃的中藥，因此對高膽紅素的患者會有較好的治療效果[8-10]，而本研究中4 例舒肝寧注射液治療無效的病例中患者肝損傷表現為Ⅰ級的轉氨酶升高，因此選用舒肝寧注射液可能無法達到滿意的降酶效果；異甘草酸鎂注射液、復方甘草酸苷、注射用還原谷胱甘肽治療無效的病例特點是以Ⅰ級的膽紅素升高為主合并有轉氨酶升高，由于化療藥物性膽紅素升高的主要機制為藥物損傷膽小管造成了膽汁淤積[2]，因此治療時應使用可以利膽、減少膽汁淤積的藥物，如舒肝寧注射液或注射用丁二磺酸腺苷氮氨酸[11-12]，而上述三種藥物以降低轉氨酶為主，利膽作用不強，因此可能導致治療無效；此外還有4 例肝損傷懷疑由免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗（Ⅱ級肝細胞損傷型2 例，Ⅰ級肝損傷2 例）引起，由于該藥引起的肝損傷屬于免疫相關性肝損傷，因此單純使用保肝藥物可能無法達到良好的治療效果，需要使用≥0.5 ～1mg/（kg·d）的潑尼松口服治療[13]。

3.4 使用保肝藥物的注意事項

藥物經濟學的成本包括直接成本、間接成本和隱性成本。本研究只考慮直接的醫療成本，包括為治療患者化療致肝損傷的藥費，尿常規、血常規、肝功能、腎功能、電解質、心電圖檢查和每日血壓測量等費用，以及住院費包括患者因化療后肝損傷導致住院時間延長所產生的床位費、護理費。經藥物經濟學評價，研究結果表明在治療損傷程度≤Ⅰ級的肝損傷時，在達到相同的治療效果的情況下，異甘草酸鎂注射液、復方甘草酸苷注射液、注射用還原型谷胱甘肽3 種方案均具有較高的療效和經濟學價值，其中異甘草酸鎂注射液使用例數最多，在使用過程中未見到明顯不良反應，體現出了在降酶保肝方面的治療優勢。但應注意異甘草酸鎂注射液、復方甘草酸苷注射液容易引起血鉀、血鎂代謝的異常以及血壓的異常，甚至還有可能引發橫紋肌溶解[14-16]，因此在使用這兩種藥物過程中對離子水平異常、血壓控制不佳的患者要密切監護并及時對癥處理。同時相較于其他3 種藥物而言，在達到相同治療效果的前提下，舒肝寧注射液的成本最高，并且更容易發生不良反應。因此對于輕度的肝損傷的患者，舒肝寧注射液不是具有治療優勢的保肝藥物。

綜上所述，通過對76 例化療藥物性肝損傷的病例特點進行回顧，臨床藥師對化療藥物性肝損傷的發病特點及誘因有了一定程度的了解，對不同類型保肝藥物的治療優勢和注意事項有了系統掌握，并且提示臨床藥師在今后協助醫生制定化療方案時要全面考慮，結合患者的病史、合并用藥、身體狀況，各項檢查結果綜合分析，盡量制定個體化的給藥方案；在發生肝損傷時要結合藥物性肝損傷相關指南及循證醫學證據的推薦，根據患者的具體情況，有針對性的選擇藥物，以達到安全、有效、經濟的用藥目的。