多標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)肺癌及其對(duì)肺癌病理類型預(yù)測(cè)的價(jià)值分析

曾漢華 溫 雅

廣東省梅州市人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，廣東梅州 514000

肺癌（lung cancer， LC）是我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]，早期診斷和治療是提高患者預(yù)后的關(guān)鍵[2]。血清腫瘤標(biāo)志物（tumor markers， TM）具有快速、廉價(jià)、簡(jiǎn)便等優(yōu)勢(shì)，廣泛應(yīng)用于腫瘤的早期診斷、療效評(píng)價(jià)、復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)及預(yù)后評(píng)估等方面[3]。由于肺癌有多種病理分型，不同類型肺癌具有不同的基因表達(dá)特點(diǎn)，其血清TM 也不盡相同或無明顯規(guī)律[4]。目前臨床多采取單個(gè)或多個(gè)TM 指標(biāo)cut-off 值進(jìn)行診斷[5]，筆者認(rèn)為多個(gè)TM 間的規(guī)律仍未完全挖掘。本研究擬采用判別分析方法建立Fisher 判別函數(shù)來診斷肺癌并預(yù)測(cè)其病理類型，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017 年1 月～2018 年12 月在我院首診的肺癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）未接受過手術(shù)、放射及化療等腫瘤治療；（2）經(jīng)術(shù)后病理或穿刺活檢診斷為肺癌；（3）臨床和實(shí)驗(yàn)室資料齊全，接受治療前進(jìn)行了肺癌TM 檢測(cè)。排除標(biāo)準(zhǔn)：病理類型為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、腺鱗癌、淋巴瘤等少見類型或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移瘤。共245 例入選，其中男175 例，女70 例，年齡21 ～83 歲，平均（61.7±9.9）歲；鱗癌（squamous cancer， SC）79 例，腺 癌（adenocarcinoma， AC）127 例，小 細(xì) 胞 肺 癌（small cell lung cancer，SCLC）39 例。選取100 例同期我院有TM 檢查數(shù)據(jù)并經(jīng)病理診斷為肺部良性疾病的患者作為對(duì)照組，其中男69 例，女31 例，年齡48～78歲，平均（58.8±8.3）歲。各組性別和年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 檢測(cè)方法

所有患者均采集清晨空腹促凝血液標(biāo)本5mL，室溫靜置15min 后3000r/min 離心10min，分離血清，應(yīng)用全自動(dòng)免疫化學(xué)發(fā)光分析儀（德國羅氏，型號(hào)：C6000，批號(hào)：00270343）及其配套試劑檢測(cè)血清癌胚抗原（carcino-embryonic antigen， CEA）、細(xì)胞角質(zhì)素片斷抗原（cytokeratin fragment antiogen 21-1， CYFRA21-1）、神經(jīng)元特異性烯醇酶（neuron specific enolase， NSE）和鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（squamous carcinoma antigen， SCC）。本院實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制達(dá)標(biāo)，所有檢驗(yàn)結(jié)果均在控?cái)?shù)據(jù)可查。各指標(biāo)的正常參考值為：CEA ＜5.0ng/mL，CYFRA21-1 ＜2.08ng/mL，NSE ＜16.3ng/mL，SCC ＜1.5ng/mL。

1.3 診斷步驟

采取（F1）“判別良惡性”→（F2）“區(qū)分SCLC”→（F3）“區(qū)分SC/AC”三步的方法進(jìn)行分析，見圖1。

圖1 技術(shù)路線

1.4 觀察指標(biāo)

比較各類型肺癌單項(xiàng)TM 血清學(xué)水平及陽性率。同時(shí)，判定TM 一般診斷方式診斷效率。此外，分析判別分析法診斷肺癌和預(yù)測(cè)病理類型。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS22.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)以（）表示并采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)進(jìn)行比較，不符合正態(tài)分布采用中位數(shù)[min ～max] 表示并用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)進(jìn)行比較。計(jì)數(shù)資料間比較采用χ2檢驗(yàn)。肺癌診斷及病理類型預(yù)測(cè)采用判別分析法（分析→分類→判別）建立Fisher 判別函數(shù)。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各類型肺癌單項(xiàng)TM比較

三個(gè)肺癌組CEA、CYFRA21-1、NSE 和SC組SCC 血清學(xué)水平和陽性率均顯著高于對(duì)照組（P ＜0.05），而AC 組和SCLC 組SCC 血清學(xué)水平和陽性率與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1 ～ 2。

表1 各類型肺癌單項(xiàng)TM血清學(xué)水平比較[n（%）]

表2 各類型肺癌單項(xiàng)TM陽性率比較[n（%）]

2.2 一般方式診斷肺癌

四種TM 聯(lián)合診斷肺癌的敏感度為94.09%、特異度為79.63%、診斷正確率為89.57%。見表3。

表3 TM一般診斷方式診斷效率[n（%）]

2.3 判別分析法診斷肺癌和預(yù)測(cè)病理類型

分 別 以X1、X2、X3和X4表 示 自 變 量CEA、CYFRA21-1、NSE 和SCC。

2.3.1 診斷肺癌 Fisher 分類函數(shù)結(jié)果為F肺癌= -1.427+0.004X1+0.026X2+0.026X3+ 0.182X4和F良性=-0.763-0.001X2+0.009X3+0.090X4。F肺癌-F良性得下式：

F1=-0.664+0.004X1+0.027X2+0.017X3+ 0.092X4（F1 ＞0 為肺癌，F(xiàn)1 ＜0 為良性）。

診斷肺癌的敏感度為96.49%、特異度為78.63%、診斷正確率為90.43%。見表4。

表4 TM判別分析法診斷肺癌[n（%）]

2.3.2 預(yù)測(cè)SCLC 和NSCLC Fisher 分類函數(shù)結(jié)果為FNSCLC=-1.165+0.003X1+ 0.021X2+0.015X3+0.141X4和FSCLC=-2.687+0.001X1-0.011X2+0.059X3+0.066X4。FNSCLCFSCLC得下式：

F2=1.522+0.002X1+0.032X2-0.044X3+0.075X4（F2＞0 為NSCLC，F(xiàn)2 ＜0 為SCLC）。

預(yù)測(cè)正確率為89.80%。見表5。

表5 TM預(yù)測(cè)SCLC和NSCLC[n（%）]

2.3.3 預(yù)測(cè)SC 和AC Fisher 分類函數(shù)結(jié)果為FSC=-1.630+0.005X2+0.061X3+ 0.218X4和FAC=-1.675 +0.004X1+0.002X2+0.076X3+0.015X4。FSC-FAC得下式：

F3=0.045-0.004X1+0.003X2-0.015X3+0.203X4（F3 ＞0 為SC，F(xiàn)3 ＜0 為AC）。

預(yù)測(cè)正確率為74.76%。見表6。

表6 TM預(yù)測(cè)SC和AC[n（%）]

3 討論

3.1 腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)肺癌的價(jià)值

TM 在臨床應(yīng)用時(shí)間較長，除利用cut-off 值判斷陰性和陽性，對(duì)于TM 的應(yīng)用多源自臨床醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)判斷[6]。因此，從數(shù)據(jù)層面深入分析不同TM的相互聯(lián)系，建立簡(jiǎn)便、客觀的方法建立TM 與相關(guān)癌癥的聯(lián)系，有助于更好的利用TM[7]。CEA 是一種廣譜TM，具有人胚胎抗原特性，廣泛存在于由內(nèi)胚層分化的癌細(xì)胞表面，是癌細(xì)胞的膜蛋白[8]。CYFRA21-1 是細(xì)胞角蛋白19 的可溶性片段[9]，臨床上常用于良性肺部疾病和肺癌的鑒別，特異性較高，一般認(rèn)為其對(duì)各型肺癌診斷靈敏度鱗癌＞腺癌＞小細(xì)胞癌[10]。NSE 是唯一存在于神經(jīng)元、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞或相關(guān)腫瘤中的一種酸性蛋白酶[11]，70%的SCLC 患者升高，且顯著高于NSCLC[12]，與本研究結(jié)果一致。SCC 是廣泛存在于子宮、肺、皮膚和頭頸等鱗癌細(xì)胞的胞漿中，在非角化癌的細(xì)胞中含量尤為豐富[13]。

3.2 多標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)肺癌及其對(duì)肺癌病理類型預(yù)測(cè)的價(jià)值

本研究中四種TM 與肺癌病理類型的關(guān)系與既往報(bào)道類似[14]。三個(gè)肺癌組CEA、CYFRA21-1、NSE 和鱗癌組SCC 血清學(xué)水平和陽性率均顯著高于對(duì)照組（P ＜0.05）。四種TM 聯(lián)合診斷肺癌的敏感度94.09%、特異度79.63%、診斷正確率89.57%。F1=-0.664+0.004 X1+0.027 X2+0.017X3+ 0.092X4（F1 ＞0 為 肺 癌，F(xiàn)1 ＜0 為 良 性）、F2=1.522+0.002X1+0.032X2-0.044X3+0.075X4（F2＞0 為NSCLC，F(xiàn)2 ＜0 為SCLC）、F3=0.045-0.004X1+0.003X2-0.015X3+0.203X4（F3 ＞0 為 鱗癌，F(xiàn)3 ＜0 為腺癌）診斷準(zhǔn)確率分別為90.43%、89.80%、74.76%，說明函數(shù)F1 對(duì)肺癌的診斷正確率高于一般陽性診斷方法，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而函數(shù)F2 和F3 可以客觀地預(yù)測(cè)肺癌的病理類型，明顯優(yōu)于以往的經(jīng)驗(yàn)判斷。并且，由于TM 的異常改變常早于影像學(xué)改變，TM 預(yù)測(cè)肺癌病理類型將有利于輔助早期診斷[15]。

綜上所述，腫瘤標(biāo)志物判別分析法進(jìn)行肺癌診斷和病理類型預(yù)測(cè)有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。