GDF11對大腦發育的影響

楊雯　張平

【摘要】生長分化因子11（GDF11）對大腦發育具有重要的調節作用，本文就GDF11對大腦發育的調控做了具體概述，拓展我們對GDF11在中樞神經系統作用的認識，為其在神經系統疾病中潛在的保護作用提供理論依據。

【關鍵詞】生長分化因子11;大腦發育;神經發生;功能性神經元

生長分化因子11（growth differentiation factor 11，GDF11），又被稱為骨形態發生蛋白11 （Bone morphogenetic proteins11，BMP11），屬于轉化因子B超家族，在發育過程中起著至關重要的作用。GDF11在大鼠腦和脊髓幾乎所有神經元中都廣泛表達，影響中樞神經系統的模式和新生細胞的發生、分化、成熟和活性。因此，深入探究GDF11在大腦發育中扮演的角色，對于我們拓寬對GDF11在中樞神經系統中作用的認識至關重要。

1.GDF11與神經發生

在模型生物和體外系統的實驗表明，GDF11是發育中神經發生的負調控因子。上述這些工作也證明GDF11是嗅覺上皮神經發生的協調器。GDF11和ActrⅡb在嗅覺上皮內的嗅覺受體神經元和神經元祖細胞中表達，與GDF11拮抗劑Fst一樣。在嗅上皮外植體中，GDF11可能通過激活p27Kipl和/或p21Cip1以及失活FOXG1（嗅覺上皮神經發生的陽性調節因子），抑制神經發生，促進神經元祖細胞的靜止。盡管GDF11基因缺失的小鼠在出生后24小時內死亡，但對胚胎幼鼠的分析顯示，增殖的嗅上皮神經元祖細胞總數顯著增加。FST作為一種內源性GDF11抑制劑，能夠拮抗GDF11在嗅上皮細胞中的抗神經源性影響。綜述所述，這些發現表明GDF11和其信號傳遞伙伴通過負反饋和正反饋環動態地發揮作用，以平衡發育中的嗅覺上皮內的神經發生。

2.GDF11與視網膜神經

GDF11還負調控視網膜神經元數量。與野生型對照組相比，GDF11-null胚胎擁有多達50%的視網膜神經節細胞（RGCs），這與視神經區域的擴張相對應，表明多余的細胞能夠分化。并且，對時間模式的檢查表明：GDF11-null小鼠具有較長的RGC產生時間。GDF11似乎也直接影響了祖細胞的命運特化，因為RGC的擴張是以犧牲其他細胞類型為代價的，包括無長突神經細胞和感光細胞（5）。GDF11在嗅覺上皮和視網膜神經元發育中的負調控與GDF8對肌肉生長發育的負調控一致。相比之下，在發育中的脊髓中，新生神經元瞬時表達GDF11，從而觸發相鄰的祖細胞退出細胞周期從而分化為神經元，表明GDF11還能促進不同環境下發育中的神經發生。

3.GDF11與神經突觸

在果蠅中，myoglianin （myo）編碼蛋白質MYO，即TGF-β/激活素信號配體，其對哺乳動物的GDF11和MSTN/GDF8具有最高氨基酸序列同源性。MYO在果蠅發育過程中介導神經膠質依賴的重塑。神經肌肉突觸生理狀態似乎也受到MYO信號的影響.除了對果蠅肌肉生長有負調控作用外，MYO的抑制或上調通過協調突觸受體的密度，從而分別增強和抑制神經肌肉連接點突觸活動。MYO信號中斷也會影響運動，可能是由神經肌肉連接功能障礙引起的。并且，GDF11增加興奮性突觸的形成，MSTN/GDF8減少抑制性突觸形成。因此，GDF11是一個進化上保守的調節大腦發育的多個方面的因子，包括神經肌肉連接的突觸的生理基礎。

綜述所述，GDF11在大腦發育中起到關鍵佳作用，具體表現為調控神經發生，視網膜神經元，功能性神經元，神經突觸等。這些發現拓展了我們對GDF11在中樞神經系統作用的認識。同時，GD F11的這種調節大腦發育的作用，也提示其可能在中樞神經系統疾病中具有潛在的保護作用，可能成為一個新的防治中樞神經系統疾病的潛在靶點。