氬氦刀冷凍消融治療晚期肺癌的安全性和有效性評(píng)價(jià)

周 晴，何瀚夫，汪 晟，熊曙光

肺癌的發(fā)病率和死亡率在我國(guó)惡性腫瘤中居首位[1]。外科手術(shù)切除是治療早期肺癌的最佳選擇，然而，超過(guò)20%早期肺癌患者由于并發(fā)癥或心肺功能差失去手術(shù)條件[2]。因此，通常采用姑息性化療和放療治療晚期肺癌，其1 年生存率僅為15%～35%[3]。冷凍消融技術(shù)作為微創(chuàng)治療手段，被廣泛用于實(shí)體腫瘤的治療，如前列腺癌、腎細(xì)胞癌和肝細(xì)胞癌，均取得良好的效果，近些年也逐漸成為治療肺癌新的選擇[3-4]。CT 引導(dǎo)下的氬氦刀經(jīng)皮冷凍消融術(shù)是一種侵襲性小的消融或減瘤方法，可根據(jù)患者的疾病不同階段提供根治性或姑息性治療，且成本可接受[5]。本研究對(duì)2013 年至今，課題組納入接受氬氦刀治療的肺癌Ⅲb/Ⅳ期患者臨床資料，評(píng)估其安全性和有效性。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 研究對(duì)象 選取2013 年1 月至2018 年8 月在成都醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院（核工業(yè)四一六醫(yī)院）和成都市城北醫(yī)院住院治療的肺癌Ⅲb/Ⅳ期患者47 例，年齡為43～85 歲，平均（61.8±8.6）歲，其中男28 例，女19 例，均取得肺惡性腫瘤病理學(xué)依據(jù)。納入的研究對(duì)象均為接受放、化療失敗，CT 證實(shí)腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)、一般情況較差，不適宜放化療等常規(guī)治療、由于確診時(shí)已屬于晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，且不愿接受其他治療。所有研究對(duì)象在接受氬氦刀治療前，均接受胸部CT、頭顱CT 或MR 和骨掃描檢查，經(jīng)過(guò)放射科、胸外科、呼吸科和腫瘤科醫(yī)師的綜合評(píng)估。所有患者無(wú)氬氦刀冷凍消融治療的禁忌證，排除全身情況差、嚴(yán)重出血傾向、妊娠；具有嚴(yán)重心、肝、腎、血液系統(tǒng)及精神異常、無(wú)法耐受手術(shù)的患者。1.1.2 儀器設(shè)備 氬氦冷凍系統(tǒng)為以色列Galil 公司Cryo-HITTM 低溫冷凍手術(shù)系統(tǒng)。CT 為德國(guó)西門(mén)子公司16 排螺旋CT 機(jī)。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)方法 所有患者術(shù)前常規(guī)完善血液生化分析、肝腎功能、凝血功能、心電圖等相關(guān)檢查項(xiàng)目，行胸部增強(qiáng)CT 明確腫瘤位置、大小及與周?chē)M織的關(guān)系，確定穿刺點(diǎn)穿刺方向、氬氦刀刀頭大小和選擇單刀或多刀操作。在CT 引導(dǎo)下，用無(wú)菌手套裝溫水以保護(hù)皮膚，避開(kāi)血管、神經(jīng)、囊腫，根據(jù)病灶大小選擇針尖直徑為1.47 mm 的冷凍刀，插入腫瘤組織；然后啟動(dòng)氦氣超低溫冷凍系統(tǒng)，刀尖溫度迅速降至-130℃～-170℃形成冰球，持續(xù)冷凍10 ～15min，術(shù)中行CT 掃描，確定冰球覆蓋腫瘤范圍。隨后開(kāi)啟氬氣復(fù)溫系統(tǒng)，使溫度達(dá)到15～20℃，復(fù)溫時(shí)間持續(xù)5～15 min[6]。基于Joule-Thomson 節(jié)流效應(yīng)，高壓氦氣和氬氣分別使探針起冷凍和解凍效應(yīng)[6]。上述冷凍和復(fù)溫循環(huán)重復(fù)1～2次，緩慢拔出氬氦刀，并沿外鞘注入纖維蛋白膠，以降低出血和氣胸發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

1.2.2 安全性評(píng)價(jià)與療效評(píng)估 術(shù)后立即常規(guī)行胸部CT 掃描，以了解冷凍療效并排除并發(fā)癥。統(tǒng)計(jì)手術(shù)操作的穿刺成功率，術(shù)后發(fā)生與穿刺有關(guān)的并發(fā)癥，如出血、氣胸、疼痛、發(fā)熱、皮下氣腫、咯血、胸腔積液、呼吸困難等表現(xiàn)，評(píng)估氬氦刀治療的安全性。術(shù)后3、6 和12 個(gè)月隨訪胸部CT，根據(jù)改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）[7]評(píng)估腫瘤病灶變化。患者接受氬氦刀術(shù)前最后一次胸部CT 掃描結(jié)果定義為病灶基線水平。局部療效評(píng)價(jià)分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD），其中CR+PR 作為治療有效。隨訪12、24 和36 個(gè)月，觀察患者的總生存期（OS），評(píng)價(jià)遠(yuǎn)期療效。OS 為患者接受氬氦刀治療至最后一次接受隨訪的時(shí)間，死亡或失訪認(rèn)定為隨訪終點(diǎn)。

1.2.3 生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 分別在術(shù)前、術(shù)后1 周及術(shù)后1 個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行隨訪，完成生活質(zhì)量（QOL）評(píng)分表的填寫(xiě)。量表分別從自我一般情況、家庭與同事的理解程度、自身對(duì)腫瘤的認(rèn)識(shí)和對(duì)治療的態(tài)度、日常活動(dòng)、面部表情及治療對(duì)日常生活的影響方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，每一項(xiàng)評(píng)分從1 分至5 分，總分為60 分，生活質(zhì)量良好為51～60 分，較好為41～50 分，一般為31～40 分，差為21～30 分，極差為＜20 分。

1.2.4 體能狀態(tài)評(píng)價(jià) 采用美國(guó)東部腫瘤協(xié)助組體能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（Eastern Cooperative Oncology Group-performance status, ECOG-PS），分別對(duì)研究對(duì)象術(shù)前及接受氬氦刀治療1 周后進(jìn)行評(píng)價(jià)。將患者的活動(dòng)能力分為0～5 級(jí)，0 級(jí)為完全正常，5 級(jí)為死亡。前后對(duì)比評(píng)分降低≥1 分定義為體能狀態(tài)改善，升高≥1 分定義為體能狀態(tài)下降，評(píng)分不變?yōu)榉€(wěn)定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，GraphPad Prism 5.0 軟件進(jìn)行制圖分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ˉx±s）表示，采用t 檢驗(yàn)；多組間參數(shù)比較采用方差分析，非參數(shù)比較采用卡方檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier 法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般臨床資料

47 例患者均獲隨訪，全組無(wú)失訪病例。入組患者中，腫瘤分期為Ⅲb 期14 例，占29.8%，Ⅳ期33例，占70.2%；按組織病理學(xué)分：腺癌13 例，鱗癌30例，腺鱗癌4 例。腫瘤直徑在5 cm 以下者23 例，占48.9%，5 cm 及以上患者24 例，占51.1%。

2.2 安全性評(píng)價(jià)及近期療效評(píng)估

本組患者均順利完成手術(shù)操作，穿刺成功率100%，術(shù)中無(wú)冷休克、冰球爆裂等嚴(yán)重并發(fā)癥。基于美國(guó)國(guó)家癌癥研究所制定的常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE）4.0 版，根據(jù)不良事件的嚴(yán)重程度，對(duì)術(shù)后出現(xiàn)的并發(fā)癥進(jìn)行分級(jí)，本組患者未發(fā)生3級(jí)及以上的不良事件。氣胸和咯血為氬氦刀術(shù)后最常見(jiàn)的并發(fā)癥，其中4.3%（2/47）的肺壓縮需放置胸腔引流管處理，其余并發(fā)氣胸者可自行吸收。34.0%（16/47）患者術(shù)后出現(xiàn)咯血癥狀，其中14 例給予止血藥后咯血停止。9 例患者術(shù)后出現(xiàn)了胸腔積液，其中3 例經(jīng)胸腔引流管引流后好轉(zhuǎn)，另外6 例自行吸收。6 例患者術(shù)后出現(xiàn)局部疼痛，2 例患者口服止痛藥對(duì)癥處理后疼痛緩解。發(fā)生縱隔及皮下氣腫5 例，給予針刺、擠壓及間斷高流量吸氧等措施后，氣腫吸收。術(shù)后27.7%的患者出現(xiàn)發(fā)熱，均未行特殊處理，自行緩解。術(shù)后并發(fā)癥情況見(jiàn)表1。

圖1 68 歲男性患者，診斷為右上肺腺癌伴腰椎轉(zhuǎn)移，接受氬氦刀治療及隨訪

表1 基于CTCAE 對(duì)術(shù)后并發(fā)癥進(jìn)行分級(jí)（n=47）n（%）

術(shù)后隨訪胸部CT，與術(shù)前最后一次CT 掃描結(jié)果對(duì)比，其中11 例達(dá)到完全緩解（見(jiàn)圖1）。術(shù)后3、6 個(gè)月和1 年的腫瘤客觀有效率分別為66.0%、60.9%和51.2%，疾病控制率分別為93.6%、87.0%和75.6%。入組患者接受氬氦刀治療術(shù)后的近期療效見(jiàn)表2，術(shù)后各時(shí)間段復(fù)查病灶變化情況，差異無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 2.017，P = 0.365）。

表2 氬氦刀術(shù)后近期療效評(píng)估n（%）

2.3 遠(yuǎn)期療效評(píng)估

全組患者中位生存期為19.0 個(gè)月（95%CI：18.3～24.6 個(gè)月），1、2 和3 年生存率分別為85.1%、42.6%和27.6%，中位疾病無(wú)進(jìn)展生存期（mPES）為8.9 個(gè)月（95%CI：6.5～11.3 個(gè)月）。全組患者生存曲線見(jiàn)圖2 ①。其中腫瘤直徑大于等于5 cm 及小于5 cm 人 群，中 位PFS 分 別 為18.1 個(gè) 月（95%CI：14.5～21.8 個(gè) 月）、27.2 個(gè) 月（95%CI：22.6～31.9 個(gè)月），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），見(jiàn)圖2 ②。如圖2 ③所示，入組患者中，男性患者中位生存期為21.0個(gè)月（95%CI：12.9～29.1 個(gè)月），女性患者的中位OS為20.0 個(gè)月（95%CI：15.1～24.9 個(gè)月），兩組人群無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

2.4 生活質(zhì)量與體力改善評(píng)價(jià)

圖2 生存曲線

全組患者接受氬氦刀治療后1 周，完成QOL 評(píng)分為（44.5±5.7）分，與術(shù)前（44.9±5.8）分評(píng)估相比，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05）。但術(shù)后1 個(gè)月QOL評(píng)分為（49.2±5.6）分，與術(shù)前及術(shù)后1 周比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05），見(jiàn)圖3。患者術(shù)后1 周及術(shù)后1 個(gè)月體能狀況如表3 所示，其中術(shù)后1 個(gè)月較術(shù)后1 周體能狀況有明顯改善，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 9.721；P = 0.008）。

3 討論

圖3 氬氦刀治療前后QOL 評(píng)分比較 （n=47）

表3 術(shù)后患者體能狀況評(píng)分（n=47）

肺癌由于其發(fā)病率高、死亡率高，造成社會(huì)負(fù)擔(dān)大，大多數(shù)肺癌確診已經(jīng)是中晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)。接受化療和藥物靶向治療只能略微延長(zhǎng)患者的預(yù)期壽命，且接受多周期循環(huán)化療可能減少患者的潛在預(yù)期壽命[8]。CT 引導(dǎo)下的氬氦刀經(jīng)皮冷凍消融術(shù)是近年快速發(fā)展的技術(shù)，越來(lái)越多的證據(jù)表明，其具有創(chuàng)傷小、安全有效等優(yōu)勢(shì)，能夠減小瘤體負(fù)荷，減輕痛苦，延長(zhǎng)生命，提高患者的生存質(zhì)量，增強(qiáng)抗癌信心；且與其他消融方法相比，消融范圍更大，可同時(shí)消融多個(gè)病灶，轉(zhuǎn)移率低等優(yōu)勢(shì)[9-10]，為肺癌患者提供了一個(gè)理想的治療選擇。

本研究中所有患者均成功完成冷凍消融操作，未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。氣胸是經(jīng)皮肺介入治療中最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。本研究中，32.0%患者發(fā)生氣胸，其中2 例需放置胸腔引流管。文獻(xiàn)報(bào)道，并發(fā)氣胸的發(fā)生率在12%～62%，其中0%～12%患者出現(xiàn)肺壓縮大于30%需要安置胸腔引流管[3]。術(shù)中使用更多數(shù)量和更大直徑的冷凍探針與增加氣胸發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11]。研究表明，當(dāng)合并慢性阻塞性肺疾病時(shí)，氣胸的發(fā)生率會(huì)增加，肺氣腫患者發(fā)生氣胸的風(fēng)險(xiǎn)約為54%，而無(wú)肺氣腫的患者風(fēng)險(xiǎn)低至15%[11]。隨著冷凍探針的精細(xì)化發(fā)展（從11 G，直徑為3.0 mm到17 G，直徑為1.47 mm），氣胸的發(fā)生率近年來(lái)一直在下降[11]。術(shù)后34.0%患者出現(xiàn)少量咯血。研究證明，出血在冷凍消融術(shù)中發(fā)生率高于熱消融模式（如射頻消融和微波消融），這可能是因?yàn)樵诮鈨銎诋a(chǎn)生更多的液體和誘導(dǎo)出血[12]。此外，除了消融區(qū)周?chē)霈F(xiàn)充血改變，在消融急性期，若有較大的血管保留在消融中心區(qū)域，也將導(dǎo)致更高的出血率。但是，有報(bào)道，接受氬氦刀冷凍消融治療的患者，發(fā)生咯血的病例較沒(méi)有出現(xiàn)咯血的病例，其局部腫瘤控制率更高，推測(cè)原因可能是出現(xiàn)咯血暗示腫瘤組織壞死和消融更完全[13]。其他并發(fā)癥如少量胸腔積液、發(fā)熱、疼痛和皮下氣腫等，經(jīng)過(guò)對(duì)癥處理或自行緩解，上述癥狀均在2 周內(nèi)消失。因此，CT 引導(dǎo)下氬氦刀經(jīng)皮冷凍消融術(shù)具有較高的安全性，尤其是使用精細(xì)探針，并發(fā)癥發(fā)生較少，且大多輕微或呈自限性。

腫瘤的直徑大小變化是評(píng)估消融療效的直觀體現(xiàn)，本研究利用CT 影像學(xué)結(jié)果，根據(jù)mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)價(jià)氬氦刀治療的近期療效。術(shù)后隨訪結(jié)果表明，氬氦刀冷凍消融治療在控制局部腫瘤進(jìn)展方面起一定作用。由于存在納入人群的異質(zhì)性，不同研究氬氦刀治療的近期療效可能存在差異。此外，研究中發(fā)現(xiàn)，患者氬氦刀治療后病灶縮小的速度存在較大的個(gè)體化差異，影響其縮小速度的因素目前尚不明確。

冷凍消融技術(shù)對(duì)于晚期肺癌能夠?qū)崿F(xiàn)減瘤并緩解癥狀。晚期腫瘤通常體積較大或者與鄰近的組織、器官有粘連，因此經(jīng)皮冷凍消融并不能保證腫瘤一定完全消融[3]。然而，最近大量研究結(jié)果證明了氬氦刀冷凍消融的有效性。Ismail 等[13]報(bào)道了晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者（Ⅲb/Ⅳ期）接受冷凍消融治療的經(jīng)驗(yàn)，其中9 名患者，冷凍消融覆蓋了其腫瘤腫塊的90%， 63 例患者由于腫瘤的位置和大小，覆蓋了腫瘤腫塊的60%～90%。Yamauchi 等[14]報(bào)道了24 例轉(zhuǎn)移性肺癌接受氬氦刀冷凍消融治療后，其中位OS 是43 個(gè)月，隨訪1 年和3 年的OS 分別為91%和59.6%。此項(xiàng)研究中的生存率比本文中的高，考慮與納入的人群超過(guò)半數(shù)行氬氦刀治療前接受過(guò)外科手術(shù)或放療，且最大腫瘤直徑不超過(guò)40 mm 有關(guān)。來(lái)自納入60 項(xiàng)研究、29 657 例患者的meta 分析結(jié)果顯示，接受化療的晚期NSCLC 患者，其平均中位OS 僅為9.2 個(gè)月[15]。對(duì)于晚期NSCLC 患者，如果只接受姑息性治療，其平均生存期為7.15 個(gè)月[16]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究表明，氬氦冷凍消融聯(lián)合化療治療晚期肺鱗癌患者療效顯著，能顯著改善患者生活質(zhì)量，明顯延長(zhǎng)患者PFS 和OS[17]。因此，氬氦刀經(jīng)皮冷凍消融治療可以明顯的延長(zhǎng)晚期肺癌患者的生存時(shí)間。另一項(xiàng)研究分析了經(jīng)皮穿刺氬氦刀治療晚期NSCLC 的遠(yuǎn)期療效及危險(xiǎn)因素，一共納入253例Ⅲb 和Ⅳ期NSCLC 患者，中位生存時(shí)間為11.98 個(gè)月，1 年和2 年OS 分別為41.1%和27.6%。進(jìn)一步多變量分析顯示，腫瘤分期、腫瘤大小、腫瘤位置及是否聯(lián)合化療與預(yù)后明顯相關(guān)[3]。在本研究中，腫瘤直徑大于等于5 cm 組患者，生存期明顯小于腫瘤直徑小于5 cm 患者，與預(yù)期結(jié)果一致。此外，對(duì)于性別差異是否對(duì)預(yù)后有影響還有待更進(jìn)一步研究。

體能狀況和生活質(zhì)量的改善也是評(píng)價(jià)氬氦刀治療效果的重要指標(biāo)。術(shù)后1 個(gè)月患者的QOL 評(píng)分和體能狀況均較術(shù)前、術(shù)后1 周有明顯改善，說(shuō)明氬氦刀在提高患者的生活質(zhì)量和體能方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，氬氦刀經(jīng)皮冷凍消融是一種微創(chuàng)、安全、在腫瘤領(lǐng)域具有廣闊應(yīng)用的技術(shù)，適用于不能手術(shù)的早期肺癌治愈性治療和晚期肺癌的減瘤治療。腫瘤局部控制率高，并發(fā)癥輕微且可控，提高患者的生活質(zhì)量和體能狀況。聯(lián)合化療、放療、生物免疫治療和中醫(yī)中藥等多種手段，達(dá)到綜合、個(gè)體化治療，為肺癌患者提供一種理想的治療方式。