環境內分泌干擾物暴露對女性生殖健康的影響

田英， 馬明月

（1. 上海交通大學公共衛生學院環境與健康系， 上海200025； 2. 上海交通大學醫學院附屬新華醫院環境與兒童健康教育部重點實驗室；3. 沈陽醫學院公共衛生學院）

近年來， 女性生殖健康問題， 如不孕、 不育、 流產等生育力下降及多種不良生殖結局的發生率呈上升趨勢， 成為影響人類繁衍和子代健康的重大問題［1］。 大量的動物實驗和人群流行病學研究表明， 環境污染物暴露可影響女性生殖健康和妊娠結局， 而由于育齡及孕期女性分別存在月經周期和妊娠期，這些特殊生殖階段的生理變化顯著， 對環境污染的作用特別敏感， 不僅影響自身健康， 還可對子代產生不良影響甚至持續到成年階段［2］， 造成受孕延遲、 不孕、 自然流產、 死產、 早產、 胎兒生長遲緩和出生缺陷等不良健康效應。

隨著城市化和工業化進程的不斷加快， 我國環境污染問題日益突出。 在眾多的化學污染物中，環境內分泌干擾物 （ environmental endocrine disruptors， EEDs） 具有干擾機體內源性激素、 在體內難以降解的特點， 使其對生殖健康的影響備受關注。 早在半個世紀以前， 從動物中發現， 許多EEDs 能模擬或干擾動物的內分泌機能， 尤其是處于發育階段的哺乳類、 爬行類、 鳥類和魚類動物， 導致動物生育力下降、 雌雄同體、 雄性動物雌性化等。 越來越多的流行病學研究提示， EEDs可影響人體內分泌系統功能， 進而損害人體健康［3－5］。

本文就新近發現的EEDs 對女性生殖健康的影響進行綜述。

1 EEDs 的種類及其生物學效應

EEDs 類化學物用途廣泛， 化學結構和作用模式復雜多樣， 包括可在生物體內蓄積的持久性污染物（如二噁英、 DDT 和鎘）， 植物性或動物性食品生產過程中所使用的化學物（如唑類或二甲酰亞胺類殺菌劑） 以及廣泛用于工業產品或消費品的化合物如鄰苯二甲酸鹽和雙酚A （bisphenol A，BPA）［6］。 此外， 植物雌激素（一類植物來源的具有激素活性的化合物） 由于其在日常食物和某些新型食品中的高攝入量而備受人們的關注。 城市或農田污水中含有較高濃度的性激素（例如使用避孕藥或某些抗癌藥物后排出的雌激素） 也被認為是人類和（或） 野生動物潛在EEDs。 總之， 人們可以通過各種不同途徑暴露于多種EEDs。

EEDs 可通過不同的作用機制發揮其生物學效應。 最常見的途徑是與雌激素受體結合， 產生雌激素激動效應， 相關化學物包括DDT、 壬基酚、辛基酚（清潔劑的副產品）、 BPA、 對羥基苯甲酸酯類（主要存在于化妝品、 個人護理用品和藥物制劑的防腐劑）、 鎘和植物雌激素。 某些鄰苯二甲酸酯是孕烷X 受體（pregnane X receptor， PXR）激動劑， 可影響類固醇激素合成。 而溴化阻燃劑與PXR 相互作用則可改變類固醇激素和甲狀腺激素的動態平衡。 有些污染物， 如多氯聯苯（PCBs）， 對甲狀腺激素的產生及其受體有著直接作用。

2 EEDs 對女性生殖健康的影響

2.1 PCBs PCBs 曾被作為絕緣體和冷卻液廣泛應用于諸如變壓器、 電容器和電動機等電器設備中。 PCBs 是人工化學合成的高度穩定物質， 一旦產生， 自然環境和動物機體都無法將它降解。 因此， 早在50 年前美國已禁止生產PCBs。 美國五大湖區受PCBs 長期污染， 而其他持久性EEDs 污染則較輕， 在該區域開展了一項深入調查研究顯示，魚類是當地居民的主食， 也是PCBs 暴露的主要膳食來源。 在紐約州的釣魚人群隊列研究中， 研究者根據食用產自湖中的魚類量估算PCBs 長期暴露水平， 發現PCBs 暴露與生育能力下降相關。 經常食用當地捕撈魚長達5 ～6 年的婦女其受孕比僅是未暴露組的75% （95%CI： 0.59 ～0.91）。 與暴露程度最低組（PCBs＜1.24 mg／L， DDE ＜14 mg／L）比較， PCBs （≥5.00 mg／L） 或DDE （≥60 mg／L）暴露程度最高組待孕時間 （time to pregnancy，TTP） 均增加， 其受孕比分別為0.65 （95%CI：0.36～1.18） 和0.65 （95%CI： 0.32～1.31）［7］。

2.2 多溴二苯醚（polybrominated diphenyl ethers，PBDEs） PBDEs 是一種阻燃劑， 廣泛應用于塑料制品、 電腦和錄像機等消費品中， 由于其半衰期很長， PBDEs 在環境和食物中污染非常普遍。它與PCBs 具有一些共同的理化特性， 主要有親脂性和生物蓄積能力。 此外， 它們可影響甲狀腺激素代謝［8］。 兩者不同的是， PCBs 已被禁止生產，暴露正逐步降低， 而PBDEs 仍在使用， 暴露更為普遍。 近期一項前瞻性隊列研究對286 名孕婦的PBDEs 濃度（經血脂含量矯正， 并log （10） 對數轉化） 與出生結局關系進行分析， 測定10 種PBDEs同系物（BDE－17、 28、 47、 66、 85、 99、100、 153、 154 和183） 濃度， 結果發現出生體重與以下PBDEs 濃度呈負相關： BDE－47 （β ＝－115 g， 95%CI： －229 ～－2）， BDE－99 （β ＝－114 g，95%CI： －225 ～－4）， BDE－100 （β ＝－122 g，95%CI： －235～－9）［9］。 有研究也表明PBDEs 暴露使得女性生育能力顯著降低［10］。

2.3 全氟辛烷磺酸鹽（perfl uorooctane sulphonate，PFOS） 和 全 氟 辛 酸 （ perfl uorooctanoic acid，PFOA） PFOS 和PFOA 作為添加劑應用于多種工業和消費品中。 在野生動物和人類普遍發現PFOS 和PFOA 暴露， PFOA 暴露程度相對較輕。食用海鮮是普通人群的主要暴露途徑［11］。 在丹麥一項國家出生隊列研究的1 240 名婦女中， TTP 延長與血漿中PFOA 和PFOS 水平有顯著相關（P＜0.01）。 與接觸PFOS 和PFOA 水平四分位數最低組相比， 3 個較高接觸水平PFOS 和PFOA 組的不孕不育率分別增加了70%～134%和60%～154%。同時發現PFOA 接觸與生育能力之間存在一種線性趨勢（四分位數中3 個較高組與最低組比較，相對生育能力分別為0.72、 0.73 和0.60）。 這項研究也提示在發達國家一般人群中暴露一定水平血漿PFOA 和PFOS 濃度可能引起生育能力的降低［12］。

2.4 BPA BPA 被廣泛用于聚碳酸酯塑料制品和環氧樹脂中。 BPA 在體內或體外可結合α－和β－雌激素受體（與后者結合能力稍弱）， 表明它具有雌激素活性。 BPA 也可影響其他相關內分泌功能，如刺激催乳素的釋放。 最近一些研究發現BPA 與胎兒生長發育不良有關［13－14］。 Chou 等［14］的研究表明在BPA 暴露最高四分位數孕婦組， 男嬰的低出生體重（OR ＝2.42， 95%CI： 1.72 ～3.36）， 小于胎齡兒（OR ＝2.01， 95%CI： 1.39 ～3.01）， 以及瘦素（OR ＝1.67， 95%CI： 1.12～2.25） 和脂聯素的不良作用（OR ＝1.25， 95%CI： 1.52 ～3.97）的風險都將升高。 Sugiura－Ogasawara 等［15］調查了45 例習慣性流產（孕早期流產超過3 次） 的患者，盡管BPA 高暴露量本身并不能預測流產的發生，但高濃度的BPA 與出現抗核抗體陽性有關， 而后者在習慣性流產的發生頻率很高。 Kolatorova 等［16］的研究表明BPA 可以通過胎盤轉運， 很可能在胎兒體內聚積。 同時， 在懷孕期間接觸BPA 會導致胎兒睪丸激素的下降， 而睪丸激素在男性胎兒的生殖系統發育中起著重要作用。 美國的一項調查顯示孕婦BPA 的暴露水平與妊娠時間的長短無關［17］。 一項來自中國的病例對照研究證實了習慣性流產患者尿中的BPA 水平顯著高于對照組， 高水平BPA 暴露與習慣性流產風險有關［18］。 此外，高水平BPA 暴露與多囊卵巢綜合征有關［19］。

2.5 鄰苯二甲酸酯（phthalate esters， PAEs） PAEs 是作為聚氯乙烯（PVC） 塑料制品的增塑劑或個人護理產品等的添加劑， 廣泛存在于日常用品的制造材料中， 如食品包裝、 容器、 兒童玩具、醫療用品、 化妝品及人造革等物品中［20］。 這類物質的大量使用， 已造成全球性的環境污染， 并對人類的健康造成威脅。 研究表明PAEs 作為EEDs類物質， 可以對男性生殖系統產生不良影響［21］。由于女性特殊的生理特點和生活習慣， 導致其暴露水平遠遠高于男性， 因此， PAEs 對女性生殖健康影響引起了人們的關注。 越來越多的流行病學調查顯示PAEs 可以影響女性生殖健康。 鄰苯二甲酸二（2－乙基己） 酯（DEHP） 是PAEs 中最具代表性的化學物。 人們最早發現血清中DEHP 高水平與少女乳房過早發育及成年女性的子宮內膜異位有關［22－23］。 盡管沒有直接證據表明長期高水平PAEs 暴露可導致低妊娠率、 高流產率等的發生，但人群調查發現， DEHP 與不良妊娠結局關系密切。 在一項體外受精女性的敏感性分析中發現，與最低的四分位數相比， DEHP 接觸最高的四分位數中的婦女的植入概率、 臨床妊娠概率和活產概率均較低［24］。

綜上所述， 科學證據表明EEDs 暴露是影響生殖健康和妊娠結局的重要危險因素。 盡管隨著科技的發展， 已有越來越多的環境暴露因素被科學家們所發現、 檢測和識別， 但以目前我們生活的自然和社會環境而言， 這些已知的不良環境因素可能僅僅是影響圍產期健康的 “威脅物” 中的“冰山一角”。 而且上述已知的環境暴露因素， 其對發育個體的具體作用效應和機制還未完全明了，因此， 面對經濟水平不斷提升、 各種工農產業不斷發展、 人們生活充滿著信息化和電子化的今天，科學家們有使命、 有義務在新的時代背景下積極探索， 充分挖掘女性生殖系統受損的遺傳與環境因素， 為更好地保障女性生殖健康作出貢獻。