sCD36 在2 型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者中的研究

劉鉅榮， 范德美， 郭慶， 陳詩意， 高麗麗， 戚兵， 沈靜雪

（1. 朝陽市第二醫院內分泌科， 遼寧 朝陽122000； 2. 費縣人民醫院內分泌科； 3. 沈陽醫學院內分泌專業碩士研究生； 4. 沈陽醫學院附屬中心醫院內分泌科）

2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus， T2DM）已逐漸成為我國常見的慢性高發病， 嚴重損害人民的健康。 非酒精性脂肪性肝病（non－alcoholic fatty liver disease， NAFLD） 是指除外酒精和其他明確的肝損害因素所導致的、 以肝臟脂肪變性為主要特征的臨床病理綜合征， 包括非酒精性脂肪肝（non－alcoholic hepatic steatosis）、 脂肪性肝炎（non－alcoholic steatohepatitis， NASH）、 脂肪性肝纖維化、 肝硬化甚至肝癌（hepatocellular carcinoma， HCC）［1］等。 NAFLD 是T2DM 最常見的慢性并發癥之一， 而T2DM 是NAFLD 發生發展的獨立危險因素， 二者相互伴生， 相互促進， 它們之間存在共同的病理生理機制。 NAFLD 的“二次打擊學說” 指出， 胰島素抵抗（insulin resistance， IR）是NAFLD 的核心。 而T2DM 的發病機制也與IR密切相關。

近年來， sCD36 作為一種多樣的細胞因子， 參與了T2DM、 NAFLD 等疾病的發生與發展， 與T2DM、 NAFLD 之間的關系受到廣泛關注。 本研究通過對單純T2DM 患者與T2DM 合并NAFLD 患者血清sCD36 測定及比較， 分析T2DM 合并NAFLD患者血清sCD36 水平及其相關影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018 年1 月至2018 年6 月我院收治的T2DM 患者100 例為研究對象， 年齡30～75 歲。 將T2DM 合并NAFLD 患者50 例列為觀察組， 單純T2DM 患者50 例列為對照組。 納入標準： （1） 糖尿病診斷均符合1999 年WHO 提出的標準， 即①有糖尿病癥狀者隨機靜脈血漿血糖≥11.1 mmol／L （200 mg／dl） 者， ②無糖尿病癥狀者空腹血糖（FBG） ≥7.0 mmol／L 和（或） OGTT 2 h PG≥11.1 mmol／L 者。 注意必須在非應激狀態下， 在它日重復測量2 次； （2） NAFLD 診斷符合2010 年中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組修訂的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》［2］診斷標準； 無嚴重心、 肺、 腦、 腎及外周血管、神經病變者。 排除標準： （1） 1 型糖尿病； （2）妊娠期糖尿病及其他特殊類型的糖尿病； （3） 糖尿病急性并發癥或嚴重感染； （4） 惡性腫瘤病史；（5） 有飲酒史（飲酒折合乙醇量男性＞140 g／周，女性＞70 g／周）； （6） 病毒性肝炎、 酒精性肝炎、自身免疫性肝炎及藥物、 毒物引起的肝病。 2 組患者臨床基本資料比較， 差異無統計學意義（P＞0.05）， 具有可比性， 見表1。

表1 2 組患者基本臨床資料比較

1.2 方法 記錄受試者一般信息： 性別、 年齡、吸煙史及家族史； 測定身高、 體重、 腰圍（WC）、血壓， 計算體重指數（BMI）。 禁食12 h 后， 晨起取肘靜脈血， 測血常規、 FBG、 血脂［甘油三酯（TG）、 總膽固醇（TC）、 低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）、 高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C） ］、肝功［γ－谷氨酰基轉移酶（GGT）、 丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、 天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）］、血尿酸（UA）、 超敏C 反應蛋白（hs－CRP）、 空腹胰島素（FINS）、 空腹血清C 肽（FCP）、 糖化血紅蛋白（HbA1c） 等。 穩態模型評估胰島素抵抗指數（HOMA－IR） ＝ 空腹胰島素（μU／ml） ×空腹血漿葡糖糖（mmol／L） ／ 22.5。 計算NAFLD纖維 化 評 分 （NAFLD Fibrosis Score， NFS） ＝－1.675+0.037×年齡（歲） +0.094×BMI （kg／m2）+1.13×空腹血糖受損糖尿病（DM） （是＝1， 否＝0）+0.99×AST／ALT－0.013×血小板計數（×109／L）－0.66×白蛋白 （g／dl）。 采用酶聯免疫吸附法（ELISA） 測定sCD36， 試劑盒購于北京中杉金橋有限公司， 抗體為美國RD 公司提供。 肝臟彩超檢查： 禁食12 h 后行肝臟B 超檢查， 由固定的有經驗的彩超專科醫師檢查。

1.3 統計學方法 應用SPSS 18.0 軟件進行統計學分析。 計數資料用均數±標準差表示， 采用t 檢驗； 采用多元線性及Logistic 回歸。 P ＜0.05 （雙側） 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組患者生化指標及sCD36 水平的比較 觀察組患者的WC、 BMI、 FINS、 HOMA－IR、 GGT、ALT、 AST、 TG、 LDL－C、 UA、 hs－CRP、 sCD36

水平顯著高于對照組； 觀察組患者的HDL－C 水平顯著低于對照組， 差異均有統計學意義 （P ＜0.05）， 見表2。

表2 2 組患者生化資料的比較

2.2 sCD36 與各指標的相關性分析 以所有患者的sCD36 為因變量， 各指標為自變量， 進行多元線性回歸分析顯示UA、 hs－CRP、 HOMA－IR、 TG與sCD36 呈線性相關， 見表3。

表3 sCD36 相關性的多元線性回歸分析結果

2.3 T2DM 合并NAFLD 患者NFS 的危險因素分析 將T2DM 合并NAFLD 患者NFS 評分作為因變量， 將 各 項 指 標 作 為 協 變 量 （FBG、 HbA1c、FINS、 FCP、 HOMA－IR、 UA、 BMI、 ALT、 AST、GGT、 TC、 TG、 HDL － C、 LDL － C、 hs － CRP、sCD36 ） 進行Logistic 回歸分析， 發現BMI、 TG、UA、 HOMA－IR、 sCD36 是T2DM 合并NAFLD 患者NFS 的危險因素， 見表4。

表4 NAFLD 纖維化程度的Logistic 分析

3 討論

CD36 是1973 年被首次分離出的一種B 族清道夫受體， 是一種跨膜糖蛋白， 能夠與多個器官、組織中的配體結合， 從而發揮不同的作用［3］。 它參與代謝性疾病如肥胖、 卒中、 冠心病、 DM 及NAFLD 的發生和發展， 與脂質代謝異常、 慢性低度炎癥反應、 動脈粥樣硬化、 胰島素抵抗等病理生理狀態密切相關。 sCD36 是CD36 在血漿中的游離形式， 可反映組織CD36 的表達， 并被確定為代謝綜合征的生物學代謝物［4］。

有研究發現， T2DM 患者的血清sCD36 水平是正常成年人的4.5 倍， 且與血糖、 TG 水平等有關， 說明sCD36 水平與IR 有著密切關系。 而本研究將單純T2DM、 T2DM 合并NAFLD 患者的sCD36水平進行對比， 發現當合并NAFLD 時， sCD36 會明顯升高， 同時合并NAFLD 的T2DM 患者的

FINS、 BMI、 WC、 HOMA － IR、 TG、 LDL － C、ALT、 AST、 GGT、 hs － CRP、 UA 均 高 于 單 純T2DM 患者。 并且相關分析得出， sCD36 水平與TG、 HOMA－IR、 hs－CRP、 UA 呈正相關。 這說明， 合并有NAFLD 的T2DM 患者， 與單純T2DM患者相比， 有更高水平的sCD36， 更顯著的脂代謝紊亂， 以及更嚴重的IR。 也說明CD36 升高與IR、脂代謝紊亂、 慢性低度炎癥有關。 CD36 通過調控PPARγ （核因子過氧化物酶體增殖物活化受體γ）［5］，促進脂肪酸的合成， 從而促進肝臟的脂肪堆積，誘發及加重IR， 提示CD36 可能是預防和治療IR的潛在靶點。

T2DM 以及NAFLD 都是世界性的健康問題，早期發現和診斷這類疾病， 對于降低醫療費用，改善患者生存質量和預后至關重要。 目前認為，診斷NAFLD 的金標準是肝穿刺活檢， 但因為有創性， 限制了在人群中廣泛應用［6］。 國外報道700多例的NAFLD 患者， 經肝活檢發現， 近70%患者存在不同程度的肝纖維化［7］。 因此， NAFLD 患者的肝脂肪變性、 纖維化程度值得我們臨床醫生重視。 本研究采用美國2012 年NAFLD 診療指南［8］推薦的NFS 評分， 來評估NAFLD 患者的病情程度。 將T2DM 合并NAFLD 患者的NFS 評分作為因變量， 以FBG、 HbA1c、 FINS、 FCP、 HOMA－IR、UA、 BMI、 ALT、 AST、 GGT、 TC、 TG、 HDL－C、LDL－C、 hs－CRP、 sCD36 等作為協變量納入Logistic回歸 分 析， 發 現BMI、 TG、 UA、 HOMA － IR、sCD36 是其危險因素， 可見sCD36 與肝臟纖維化有著相關性。

綜上所述， sCD36 在T2DM 合并NAFLD 患者中有一定的改變， 而且血清水平與患者脂肪肝嚴重程度、 脂肪性纖維化程度有關， 在臨床中可成為T2DM 合并NAFLD 患者判斷病情發展變化的一個血清標志物， 為其早發現、 早治療提供新思路。