頸動脈支架植入術對頸動脈狹窄患者認知功能影響的meta分析

趙宛玉，杜敢琴，段佩養，陳勝江

頸動脈狹窄是缺血性腦血管疾病的危險因素，其狹窄程度與認知功能受損呈正相關[1-2]。流行病學調查顯示老年人群中頸動脈狹窄患病率約為70%，其中狹窄程度＞50%患者達7%[3-4]。頸動脈支架植入術（carotid artery stenting，CAS）已成為目前頸動脈狹窄主要治療方法[5]。研究發現CAS可改善頸動脈狹窄患者視空間功能、注意力、延遲回憶功能等[6-7]，動物實驗也顯示解除頸動脈狹窄可改善認知功能[8]。但也有文獻報道，CAS術后認知功能反而下降[9-10]。基于此，本文采用meta分析方法評估CAS對頸動脈狹窄患者認知功能的干預作用，為臨床決策提供依據。

1 材料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索Medline、EMbase、Pubmed、CNKI、萬方、維普等數據庫。檢索詞包括“頸動脈狹窄、無癥狀性頸動脈狹窄、頸動脈支架植入術、頸動脈血管重建術、認知、CAS、carotid artery stenting、cognitive、carotid artery stenosis”。選取建庫至2018年12月30日收錄的文獻。

1.2 文獻納入和排除標準

納入標準：①研究設計為隨機對照試驗（RCT）或隊列研究文獻；②所有受試者均為中重度頸動脈狹窄患者，診斷標準符合中華血管外科學分會血管外科學組《頸動脈狹窄診治指南》[11]，經頭部CTA/MRI/全腦DSA檢查確診為無癥狀頸動脈狹窄（≥70%）或有癥狀頸動脈狹窄（≥50%）；③干預措施：CAS（試驗組）和藥物治療（對照組）；④兩組間患者性別、年齡等基線資料無差異；⑤納入研究前未接受任何抗癡呆藥物治療；⑥患者能配合完成神經心理學測試量表評估；⑦評估指標結果完整。排除標準：①原文為中英文以外的其他語種文獻；②重復性報道；③未設對照組的試驗研究；④動物實驗研究；⑤其他原因引起的認知功能下降；⑥摘要或會議匯編。

1.3 認知功能評估方法

根據治療前后整體評分變化差值評估認知功能變化。采用簡易智能精神狀態檢查（mini-mental state examination，MMSE）量表、蒙特利爾認知評估（Montreal cognitive assessment，MOCA）量表、數字廣度（digital span，DS）測試、Barthel指數（BI）量表評分評估認知功能。

1.4 納入文獻質量評價

采用改良Jadad量表評分評價RCT文獻質量：①隨機序列產生是否恰當；②隨機分配方案是否隱藏；③是否實施盲法；④是否描述了研究對象撤出或退出的數量和理由。評價結果分為低質量（1～3分）和高質量（4～7分），僅對高質量RCT文獻匯總分析。采用Newcastle-Ottawa量表（NOS）評價隊列研究文獻質量：①研究對象——暴露組代表性、非暴露組代表性、暴露因素、結局指標是否肯定；②組間可比性（設計和統計分析時）；③結果測量——結局指標評價、隨訪時間足夠長、暴露組與非暴露組隨訪完整性等8個條目。評價結果分為低質量（≤3分）、中等質量（4～5分）和高質量（6～9分）。僅對高質量隊列研究文獻匯總分析。

1.5 納入文獻資料提取

2名研究員從檢索文獻中提取受試者例數、干預措施、認知功能評估方法等信息，根據納入文獻質量評價標準對納入文獻獨立進行評價和資料提取，然后交叉核對。如有分歧，討論解決。

1.6 統計學分析

采用Cochrane協作網RevMan5.3軟件進行meta分析。結局變量資料以均數差（MD）及其95%CI為效應分析統計量。各納入研究結果間異質性用x2檢驗分析并以I2衡量，P≥0.05、I2＜50%時選擇固定效應模型，否則選擇隨機效應模型。各研究間存在統計學異質性而無臨床異質性或差異無臨床意義時，采用隨機效應模型。

2 結果

共檢索到2 985篇相關文獻。嚴格按照納入和排除標準，納入3篇RCT研究文獻[12-14]，16篇隊列研究文獻[15-30]。19篇文獻基本特征見表1。改良Jadad量表評分評價顯示3篇RCT研究文獻中2篇為高質量文獻（表2），NOS評價顯示16篇隊列研究文獻評分均≥6分（表3）。最終納入18篇文獻，1 756例患者。

表1 19篇文獻基本特征

表2 改良Jadad量表評分評價RCT文獻質量

表3 NOS評價隊列研究文獻質量

MMSE量表評分評估16篇隊列研究文獻中頸動脈狹窄患者認知功能，其中術后1、3、6個月后隨訪，分別有2篇[16，18]、8篇[15-16，18，21-23，25，30]、9篇[15-18，21，24，26，28-29]，結果顯示術后1個月CAS組和藥物治療組間評分差異無統計學意義（MD=1.01，95%CI=-0.24～2.27，P=0.11），術后3、6個月CAS組評分均顯著高于藥物治療組（MD=2.06，95%CI=0.62～3.50，P=0.005；MD=2.79，95%CI=1.47～4.11，P＜0.000 1）。異質性分析示I2＞50%，因而采用隨機效應模型（圖1）。

圖1 CAS對頸動脈狹窄患者MMSE量表評分的影響

MOCA量表評分評估11篇隊列研究文獻和2篇RCT文獻相關認知功能，其中隊列研究文獻術后1、3、6個月后隨訪分別有2篇[19-20]、5篇[18-21，26]、8篇[17-21，24，28-29]，RCT文獻術后1年隨訪有2篇[13-14]，結果顯示術后1、3、6個月CAS組評分均顯著高于藥物治療組（MD=1.88，95%CI=0.83～2.92，P=0.000 4；MD=2.42，95%CI：0.9～3.95，P =0.002；MD=3.18，95%CI=1.73～4.63，P＜0.000 1），術后1年兩組間評分差異無統計學意義（MD=0.37，95%CI=-4.58～5.33，P=0.88）。異質性分析I2＞50%，故采用隨機效應模型（圖2、3）。

DS測試評分評估4篇文獻[15，17，27，29]相關認知功能，結果顯示術后6個月CAS組和藥物治療組間評分差異無統計學意義（MD=-1.37，95%CI=-0.1～2.83，P=0.07）。異質性分析I2＞50%，故采用隨機效應模型（圖4）。BI量表評分評估2篇文獻[15，17]相關認知功能，結果顯示術后6個月CAS組和藥物治療組間評分差異無統計學意義（MD=-2.53，95%CI=-7.62～2.56，P=0.33）。異質性分析I2＞50%，故采用隨機效應模型（圖5）。

圖2 CAS對頸動脈狹窄患者MOCA量表評分的影響

圖3 CAS對術后1年患者MOCA評分的影響

圖4 CAS對頸動脈狹窄患者DS測試評分的影響

圖5 CAS對頸動脈狹窄患者BI量表評分的影響

3 討論

既往研究顯示，MMSE量表評分對額葉執行功能或視空間功能測試較弱，對早期輕微認知功能障礙靈敏度差；MOCA量表評分評估輕度認知功能障礙的靈敏度為97%，特異度為76%[31]。Aharon-Peretz等[32]報道采用MMSE量表評分評估頸動脈內膜剝脫術（CEA）術后1個月患者認知功能，結果顯示與術前相比無明顯變化。本meta分析結果顯示，根據MMSE和MOCA量表評分評估，CAS術后3、6個月頸動脈狹窄患者認知功能改善，但術后1個月MMSE量表評分差異無統計學意義，MOCA量表評分較術前改善。

頸動脈狹窄患者認知功能下降的機制復雜，可能與低灌注、隱匿性腦梗死、大腦半球內連接網絡非選擇性地廣泛中斷、大腦皮質電生理改變等有關[33]。CAS可能通過改善腦灌注、降低血管微栓塞事件改善患者認知功能[34]，但CAS操作過程中微栓子脫落、形成以白質或皮質損害為主的腦栓塞事件及術后過度灌注所致皮層神經元壞死，均可能進一步損害患者認知功能[35]。本分析納入文獻均在術中應用腦保護裝置，降低了腦栓塞事件發生。CAS術后3～8 d是出現腦過度灌注綜合征的高峰期，與操作技術、供血動脈區域腦血流量、側支循環開放、麻醉等因素相關[36]，因此不推薦術后1周內測評患者認知功能，最好選擇在手術3個月后[37]。未來可結合頭顱CT灌注或MR灌注等指標，評估供血動脈區域腦血流量變化與認知功能相關性。CAS術后常見并發癥是頸動脈再狹窄，術后1年頸動脈再狹窄（＞50%）發生率為6%，術后2年為7.5%[38]，因此更長期隨訪有助于全面了解CAS對患者認知功能干預的作用。

本分析通過MOCA量表評分評估未發現CAS對手術1年后患者認知功能有干預作用。但Watanabe等[39]報道采用MOCA量表評分作為結局指標，發現CEA和CAS均可改善術后1年患者認知功能。然而MOCA量表評估受患者文化程度影響較大，且對＞60歲患者靈敏度差[40]。本分析納入中國研究文獻較多，文獻中患者教育程度對MOCA量表評估的影響未說明，且患者平均年齡＞60歲，因此不排除評估指標對研究結果的影響。

DS測試是單項注意力測評工具。Lehrner等[41]研究發現CAS術后6個月DS測試評分較基線水平明顯升高，顯著改善患者注意力。本分析未發現CAS改善患者注意力，因為納入文獻樣本量太小，其中1篇文獻[29]詳細描述順序DS測試，另外3篇[15，17，21]未描述，異質性大，影響結果可靠性。本分析通過BI量表評估未發現CAS改善患者日常生活能力，因為納入2篇文獻樣本量較小。下一步研究將以患者生活質量為終點指標，認知功能量表評分為間接指標，評價CAS是否可通過改善患者認知功能提高生活質量。

本分析局限性：①盲法無法實施；②納入隊列研究文獻較多，RCT文獻較少，均為單中心資料；③患者頸動脈狹窄程度不一致，未區分有癥狀與無癥狀；④部分測試未評估術后再灌注情況；⑤納入患者受教育程度不同，未描述測評員培訓背景等；⑥樣本量較小、隨訪時間較短、對認知功能未作詳細分層。以上因素均可能對結果造成偏差，亦是本文異質性來源。本分析所收集的資料均為已發表文獻，缺乏灰色文獻（專題報告、未發表的資料、政府報告和其他傳統或非傳統文獻）來源的證據，可能存在發表偏倚。

總之，本meta分析顯示CAS可改善頸動脈狹窄患者術后3、6個月認知功能，但未改善遠期認知功能，尚需大規模、多中心、高質量RCT研究進一步驗證。