125I粒子氣管支架與普通氣管支架治療食管癌所致惡性氣道梗阻的對照研究

王 勇，陸 建，陳 荔，朱光宇，郭金和

食管癌是我國常見的惡性腫瘤，發病率居第6位，死亡率第4[1]。晚期食管癌常通過直接浸潤或淋巴結轉移累及中央氣道，造成惡性氣道狹窄，導致患者出現不同程度的呼吸困難、一般狀況惡化甚至窒息死亡[2-3]。根據指南規定，食管癌一旦侵及氣管，此類患者即失去根治性手術切除機會，只能接受激光治療、高頻電刀、氬等離子凝固體、冷凍、光動力治療、近距離治療等姑息性治療手段[3-5]。

支架置入治療惡性氣道狹窄安全、有效，可迅速開通狹窄的氣管，緩解呼吸困難癥狀[6]。然而，腫瘤組織可通過支架網眼浸潤或蔓延至支架兩端，逐漸發展為支架再狹窄，發生率5%～45%[7-9]。既往有研究報道在支架置入術后聯合外放療，可一定程度上延長患者生存時間[10-12]。但37%患者因難以耐受并發癥而無法完成整個療程，且超過三分之一的患者最終會因腫瘤進展死于窒息[11]。125I粒子支架已成功用于晚期食管癌所致吞咽困難的治療[13-15]。多中心隨機對照研究證實其可有效抑制支架術后再狹窄，延長患者總生存時間。前期動物實驗證實125I粒子氣管支架置入技術可行、安全[16]。單中心隨機對照研究證實125I粒子氣管支架可有效治療主要由肺癌所致的氣道惡性狹窄[17]。本研究擬比較125I粒子氣管支架與普通氣管支架治療食管癌所致惡性氣道狹窄的有效性。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2014年1月至2018年1月收治的食管癌所致惡性氣道狹窄行支架置入的患者資料。納入條件包括：①18～80周歲；②經病理證實食管癌所致的外壓型或混合型氣管狹窄；③狹窄位置位于主支氣管或左/右支氣管；④呼吸困難Hough-JonesⅢ～Ⅳ級[7]。排除條件包括：①良性氣道狹窄；②存在氣管穿孔；③既往接受過外放療、支架置入。依據以上標準，共計篩選出46例患者，其中接受125I粒子支架置入治療的24例，接受普通支架置入的22例。兩組患者的主要基線資料如表1所示。

1.2 方法

1.2.1 支架置入 術前常規進行支氣管鏡檢查，以評估氣道狹窄程度。兩組患者接受置入的支架均來自于南京微創醫學科技股份有限公司。支架形狀包括“L”型、“I”型、“Y”型。其中氣管粒子支架表面攜帶有可裝載125I放射性粒子的粒子倉（6.0 mm×1.3 mm）。粒子選用原子高科股份有限公司生產的6711型125I密封粒子，半衰期59.4 d，軟組織半值層17 mm，主要能量來自35.5 keV γ射線。所需粒子活度、數目、分布依據術前治療計劃系統（TPS，北京啟麟科技有限公司）。

表1 兩組患者基線特征

術中在DSA引導下，全麻后將留置0.035英寸導絲的支架輸送系統經氣管插管套管置入到預定位置，完全覆蓋狹窄段后回撤外套管，釋放支架，隨即撤出支架輸送裝置（“L”型、“I”型）。“Y”型氣管粒子支架輸送系統需留置2根0.035英寸導絲，同時進入左右支氣管，回撤輸送系統外套管至支架左右支分叉處，沿導絲進入左右支氣管后釋放。普通支架組的支架置入過程，除粒子安裝外，其余與粒子支架步驟相同。

支架置入術后1周，患者常規霧化吸入布地奈德（4 000 U），地塞米松（10 mg）和異丙托溴銨（500 μg）。125I粒子支架組患者術后的放射防護措施依據國際放射防護委員會相關標準[18]。術者在置入過程中穿戴鉛衣、鉛圍脖、鉛手套和鉛眼鏡。所有接受粒子支架置入的患者安置于粒子專用防護病房。陪伴家屬與患者保持1米的安全距離。

1.2.2 隨訪 所有患者在支架置入術后3 d接受支氣管鏡檢查，以評估支架在位和擴張狀況。隨訪人員每月通過電話隨訪患者一般狀況。所有患者在接受治療后，每月及出現呼吸困難癥狀時進行影像學檢查和實驗室檢查。隨訪項目包括氣管狹窄相關癥狀，實驗室檢查（白細胞、免疫球蛋白），增強CT檢查。其中接受125I粒子支架置入的患者術后第1及第3個月接受SPECT檢查。

1.2.3 療效及不良反應評價標準 主要分析指標為總生存時間（OS），次要指標為技術成功率、癥狀緩解、安全性。OS定義為自患者接受支架置入至死亡或末次隨訪的時間間隔。狹窄程度根據橫斷面CT圖像分為5級：1、2、3、4級分別為25%、50%、75%、90%程度狹窄，5級為完全閉塞[19]。技術成功率定義為支架成功置入目標位置，并擴張完全。相關不良反應和并發癥的評估和分級參照通用不良事件術語標準4.0版（Common Terminology Criteria Adverse Events Version 4.0，CTCAE V4.0）。125I粒子支架可能的相關并發癥包括白細胞減少，免疫球蛋白IgA、IgG、IgM下降,放射性粒子移位等。白細胞減少定義為外周血白細胞計數＜4 000/mm3。125I粒子移位定義為通過X線平片、CT或SPECT發現在非靶區出現粒子影像或放射性濃聚。

1.3 統計學分析

分類變量以頻數和百分比表示，連續變量采用均數±標準差或中位數［95%置信區間（CI）］表示。性別、體力狀況評分（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）、病變位置、狹窄程度和呼吸困難采用秩和檢驗。年齡和實驗室檢查采用獨立樣本t檢驗。組內實驗室檢查及ECOG評分術前及術后的比較采用秩和檢驗。兩組之間的術前、術后差異比較采用曼-惠特尼檢驗。并發癥分析采用Fisher精確檢驗。采用Kaplan-Meier生存曲線分析患者的生存時間。P＜0.05認為差異具有統計學意義。所有分析均基于SPSS19.0軟件。

2 結果

2.1 一般結果

兩組支架初次置入成功率均為100%（圖1）。125I粒子支架組共計置入“I”型支架5枚、“L”型13枚、“Y”型6枚；普通支架組共計置入“I”型支架7枚、“L”型8枚、“Y”型7枚。參考點（125I粒子表面10 mm處）周邊匹配劑量（matched peripheral dose，MPD）范圍為35～45 Gy。兩組患者的ECOG評分在支架植入術后3 d均顯著下降（表2）。組內術前、術后及兩組之間的白細胞和免疫球蛋白計數均無明顯差異（表2）。125I粒子支架組有5例肺不張患者（83.3%）完全緩解，1例（16.7%）部分緩解。普通支架組有6例肺不張患者（85.7%）完全緩解，1例（14.3%）部分緩解。支架置入術后，125I粒子支架組2例患者接受化療；普通支架組2例接受外放療，1例接受化療。

表2 兩組患者實驗室檢查結果

2.2 主要終點結果

截至隨訪終點，38例患者死亡（125I粒子支架組19例，普通支架組19例），中位隨訪時間155 d（全距，15～270 d）。125I粒子支架組30 d病死率為4.2%，普通支架組為4.5%（P=0.733）。125I粒子支架組患者中位生存時間為156 d（95%CI: 66，140），普通支架組中位生存時間為103 d（95%CI：125，187）（P=0.005）。125I粒子支架組患者術后3個月和6個月生存率分別為65.6%和44.1%，普通支架組患者術后3個月和6個月生存率分別為40.7%和5.8%（P=0.005）（圖2）。125I粒子支架組2例患者死于咯血、2例死于肺部感染、15例死于多器官功能衰竭；普通支架組1例患者死于咯血、4例死于肺部感染、14例死于多臟器功能衰竭。

圖1 支架置入過程示意

2.3 次要終點結果

兩組患者的氣管狹窄程度在支架置入術后均明顯緩解。術后3 d，氣管鏡檢查顯示所有支架均完全釋放且無移位，125I粒子支架組患者的平均狹窄程度由3.00下降到0.95（P＜0.001），普通支架組由3.13下降到0.96（P＜0.001）。125I粒子支架組支架再狹窄率為16.7%（4/24），普通支架組為40.1%（9/22）（P=0.067）。出現再狹窄的患者中有8例（125I粒子支架組3例，普通支架組5例）接受2次支架置入，均為普通支架。5例患者（125I粒子支架組1例，普通支架組4例）由于一般狀況差或主觀拒絕未行2次支架置入。

圖2 生存曲線

兩組總體并發癥發生率分別為50.0%和59.1%（P=0.374），其中CTCAE≥3級并發癥發生率分別為20.8%和27.3%（P=0.434）。125I粒子支架組觀察到的3級以上并發癥包括3例肺部感染、2例咯血。普通支架組觀察到的3級以上并發癥包括1例氣管食管瘺，2例肺部感染、3例咯血（表3）。125I粒子支架置入過程未出現125I粒子丟失或移位，術后SPECT隨訪未發現125I粒子移位。

表3 兩組并發癥發生情況比較

3 討論

晚期食管癌患者一經合并惡性氣道狹窄，無法行根治性治療，生存質量極低、生存時間亦極短[5]。系統化療是食管癌合并氣道狹窄患者的標準治療手段，但由于一般狀況太差，患者往往難以耐受化療，且化療無法立即開通狹窄氣道、快速緩解呼吸困難癥狀[20]。盡管外放療有助于緩解癥狀，但起效遲緩且遠期療效不明確。此外，外放療還可能造成水腫從而加重氣道狹窄[11]。相比之下，自膨式金屬支架置入可以快速開通氣道、緩解呼吸困難[6]。但因普通支架無法控制腫瘤生長，術后3個月內再狹窄率高達24%[7]，且無法有效延長患者生存時間[21]。國內學者設計出可攜帶125I粒子支架，成功應用于晚期食管癌、惡性膽道梗阻、門靜脈癌栓的治療[13-15，22-23]。理論上，該放射性支架具備同時開通腔道和近距離治療腫瘤的雙重作用[24-25]。

本研究中，125I粒子支架置入成功率100%，且未發現125I粒子丟失或移位。所有粒子支架在置入術后3 d均完全擴張，兩組的平均狹窄程度在術后均得到明顯緩解，術后SPECT檢查未發現粒子移位。以上結果證明該氣管125I粒子支架結構設計合理，置入技術可行，可快速緩解患者呼吸困難癥狀。

既往有研究報道在支架置入后聯合外放療治療不可切除惡性氣道狹窄，但中位生存時間僅3.44個月[11]。本研究中，粒子支架組患者的中位生存時間為156 d，顯著長于普通支架組的103 d，也優于既往文獻報道數據[3，26-27]。這可能是因為支架所載放射性125I粒子可以有效抑制腫瘤生長，降低支架再狹窄率有關。

長期低劑量率照射可能導致白細胞和免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）減少[28-29]。而本研究中白細胞計數和免疫球蛋白水平在術后未出現明顯下降。這可能是因為不同的放射性核素、照射技術會導致不同程度的組織反應[30]。兩組3級以上嚴重并發癥發生率相當，表明125I粒子支架并未增加治療相關不良反應。

綜上所述，125I粒子氣管支架置入治療食管癌所致惡性氣道狹窄技術可行、安全，相較于普通氣管支架能延長患者總生存時間。本研究的不足之處在于回顧性分析、樣本量較小，需進行大樣本的、前瞻性、隨機、對照研究進一步證實125I粒子支架治療食管癌所致惡性氣道狹窄的確切療效。