血清CTRP3及CTRP9水平與老年冠心病合并糖尿病的相關性

楊和運 李浩

(遵義市第一人民醫院 遵義醫科大學第三附屬醫院心血管內科，貴州 遵義 563000)

流行病學調查數據顯示，心血管疾病現已成為我國居民致死病因第一大疾病，且因病死亡病例數仍在逐年攀升，可見全面控制心血管疾病危害因素的關鍵〔1〕。國內外心臟研究調查結果指出，冠心病的發生及發展與機體的高血糖狀態及胰島素抵抗均聯系密切〔2〕。隨著人們飲食結構發生變化及生活水平不斷提高，糖代謝異常及心血管疾病逐年趨向年輕化發展，患病率與死亡率仍在不斷激增，對居民生命安全及圣體健康構成嚴重威脅〔3〕。脂肪組織已被證實屬于內分泌及旁分泌器官，其能夠分泌出許多活性細胞因子及物質，如脂聯素、抵抗素、瘦素、腫瘤壞死細胞因子等，被稱作脂肪因子〔4〕。補體C1q/腫瘤壞死因子相關蛋白(CTRP)是脂肪因子超家族，包括成員15位，盡管其結構同脂聯素同源性高度相似，但各個成員有其獨立的表達及功能，且部分成員還與心血管疾病及糖尿病關系密切〔5，6〕。近年研究發現，CTRP3、CTRP9與脂聯素有著高度同源性，前者還被證實有心血管保護之效，能夠對胰島素抵抗產生抑制之效，進一步降低機體血糖表達，可以推測其可能與糖尿病及冠心病的發生發展有一定相關性〔7〕。本研究主要觀察老年冠心病合并糖尿病患者血清CTRP3、CTRP9表達情況，分析二者與疾病的相關性。

1 資料與方法

1.1納入對象 在獲得醫院醫學倫理委員會批準同意后，選擇遵義市第一人民醫院2017年2月至2019年2月收治的老年冠心病合并2型糖尿病患者40例作為冠心病合并糖尿病組，同期在遵義市第一人民醫院接受治療的單純冠心病40例老年患者作為冠心病組，同期在遵義市第一人民醫院接受治療的單純2型糖尿病老年患者40例作為糖尿病組，同期在遵義市第一人民醫院接受常規體檢的健康老年人群40例作為對照組。2型糖尿病經葡萄糖耐量試驗證實，并符合《中國2型糖尿病防治指南(2010年版)》〔8〕中2型糖尿病相關診斷標準；冠心病均接受冠狀動脈造影證實，并符合《臨床冠心病診斷與治療指南》〔9〕中冠心病相關診斷標準；對照組老年人群經查動態心電圖、心電圖、心肌酶、血糖等檢查均正常，且既往無心絞痛、心悸等病史。納入標準：①符合上述診斷標準；②入組者對本次研究實施的內容知情，并簽署知情同意書。排除標準：①接受冠狀動脈搭橋或植入支架治療、嚴重心臟瓣膜病病史者、急性心力衰竭者、陳舊性心肌梗死病史者；②冠心病組、對照組排除經查發現糖調節損傷或糖尿病者；③1型糖尿病、其他特殊類型糖尿病者；④體重指數不足18 kg/m2者；⑤合并其他嚴重并發癥者或近期內出現酮癥酸中毒者；⑥意識不清、精神錯亂、精神障礙等無法很好配合研究者。

1.2一般資料 對照組男25例，女15例；年齡60～85〔平均(74.25±5.62)〕歲；體重48～80〔平均(62.24±10.21)〕kg；受教育程度：小學及以下15例，初中或中專17例，高中及以上8例。冠心病組男24例，女16例；年齡60～84〔平均(75.02±5.71)〕歲；體重49～80〔平均(63.02±10.14)〕kg；受教育程度：小學及以下16例，初中或中專17例，高中及以上7例。糖尿病組男23例，女17例；年齡60～85〔平均(75.64±5.57)〕歲；體重48～81〔平均(63.14±10.21)〕kg；受教育程度：小學及以下15例，初中或中專18例，高中及以上7例。冠心病合并糖尿病組男26例，女14例；年齡60～85〔平均(74.32±5.71)〕歲；體重48～81〔平均(62.35±10.41)〕kg；受教育程度：小學及以下14例，初中或中專18例，高中及以上8例。4組受檢者等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，有可比性。

1.3研究方法

1.3.1血清學相關指標檢測 在獲得患者知情同意后，在患者晨起空腹的狀態下采集其空腹外周靜脈血5 ml置于促凝管內保存，室溫下靜置2 h，經1 000 r/min轉速離心15 min后取上清液保存待檢。使用武漢華美生物工程有限公司提供的試劑盒，采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗檢測血清CTRP3、CTRP9表達。同時檢測并對比各組受檢者血糖及血脂水平，包括空腹血糖、糖化血紅蛋白、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇。

1.3.2冠狀動脈病變程度的評價〔10〕使用Gensini評分評價冠心病、冠心病合并糖尿病患者的冠狀動脈病變程度，該評分是公認的可用于冠狀動脈病變程度評價的有效指標，其主要用于冠狀動脈病變狹窄程度的評價：測量血管病變程度，根據狹窄程度積分，≤25%為1分，26%～50%為2分，51%～75%為4分，76%～90%為8分，91%～99%為16分，100%為32分。同時對不同冠狀動脈節段積分并乘以權重系數，權重系數：左主干病變計分乘以5，前降支近段計分乘以2.5，前降支遠段計分乘以1，第一對角支計分乘以1，第二對角支計分乘以0.5，回旋支開口積分乘以3.5，回旋支近段計分乘以2.5，回旋支遠段計分乘以1，鈍緣支計分乘以1，左室后側支計分乘以0.5，右冠脈各分支與后降支計分乘以1。狹窄程度計分與權重系數之和即Gensini總分，分值越高提示病變程度越嚴重。

1.4統計學方法 采用SPSS20.0統計學軟件進行方差分析、t、χ2檢驗、Pearson線性相關性分析。

2 結 果

2.14組血清學指標水平比較 與對照組比較，糖尿病組空腹血糖顯著高、高密度脂蛋白膽固醇顯著低，冠心病組高密度脂蛋白膽固醇顯著低，冠心病合并糖尿病組空腹血糖顯著高，糖尿病組、冠心病組、冠心病合并糖尿病組血清CTRP3、CTRP9水平均顯著低(P<0.05)。與冠心病組比較，糖尿病組空腹血糖、糖化血紅蛋白水平均顯著高，冠心病合并糖尿病組糖化血紅蛋白顯著高、血清CTRP3、CTRP9水平顯著高(P<0.05)；與糖尿病組比較，冠心病合并糖尿病組患者血清CTRP3、CTRP9水平表達均顯著低(P<0.05)。見表1。

表1 4組血清學指標水平比較

與對照組比較:1)P<0.05；與冠心病組比較:2)P<0.05；與糖尿病組比較:3)P<0.05

2.2冠心病組與冠心病合并糖尿病組患者Gensini積分比較 冠心病組Gensini積分為(75.12±40.55)分，明顯高于冠心病合并糖尿病組的(52.02±22.54)分，差異有統計學意義(t=3.149，P=0.002)。

2.3血清CTRP3、CTRP9與老年冠心病合并糖尿病各臨床指標相關性 血清CTRP3、CTRP9水平與老年冠心病合并糖尿病患者空腹血糖、糖化血紅蛋白、三酰甘油、Gensini積分均呈負相關(P<0.05)；與高密度脂蛋白膽固醇呈正相關(P<0.05)。見表2。

表2 血清CTRP3、CTRP9與老年冠心病合并糖尿病各臨床指標相關性分析

3 討 論

糖尿病及冠心病等不斷升高的患病率及病死率備受人們重視，現有研究已證實脂肪因子在糖脂代謝障礙及心血管疾病中有著重要的調控作用〔11〕。CTRP家族是近年來發現的與脂聯素同源的具有高度保守結構的蛋白家族，因該家族蛋白結構與脂聯素近似，各成員功能廣泛，現已被認為其與心血管疾病、糖脂代謝障礙性疾病等發生發展息息相關，在未來該家族可能會為心血管疾病及糖脂代謝障礙性疾病的治療提供新突破點〔12，13〕。

CTRP3、CTRP9均是CTRP家族的標志性蛋白，二者均有降血糖、保護動脈粥樣硬化之效。CTRP3現已被證實能夠通過對糖異生的抑制來降低血漿葡萄糖水平，減少葡萄糖的合成，達到降低血糖的目的〔14〕。本研究結果顯示，CTRP3水平表達與空腹血糖呈負相關，該結果提示血清CTRP3可能作用于空腹血糖，經胰島β細胞功能的調節，促胰島素分泌，從而獲得降血糖之效；本研究發現，2型糖尿病患者的血清CTRP3水平明顯低于健康對照組人群，該結果進一步闡明了該蛋白對糖異生的抑制及β細胞功能調節功能降低后，降糖作用隨之減弱，故患者血糖水平提高，推測血清CTRP3可能參加了2型糖尿病的發生與發展。糖尿病大血管病變與炎癥反應相關，患者體內長時間存在的炎癥狀態，會刺激血管平滑肌的移動與增生，導致局部損傷的形成，進一步加速動脈粥樣硬化進程，但CTRP3能夠減少諸如白細胞介素-6、腫瘤壞死因子等炎癥因子的分泌，對炎癥介質與Toll樣受體及脂多糖的結合產生拮抗之效，從而抑制機體促炎性狀態，進一步幫助大血管內皮損傷緩解；同時，CTRP3還能減少動脈粥樣硬化斑塊及血管平滑肌細胞內鈣鹽的沉積，經減弱血管平滑肌細胞增殖對動脈粥樣硬化的發生產生抑制之效〔15，16〕。本研究結果顯示，血清CTRP3可調節炎癥反應，延緩糖尿病血管病變的發生與發展，可能對糖尿病患者的大血管并發癥有一定保護之效，可能在未來成為糖尿病合并冠心病預測的重要中間因素。

血清CTRP9可在不影響攝食量及體重的前提下，經腺病毒經基因轉染的媒介侵入機體內并增殖，此后，機體內CTRP9含量將升高至少40%，且機體胰島素及血糖水平也有明顯降低，產生該結果的機制可能并不是通過增加胰島素分泌來降血糖，而是經增加機體內各重要器官與肌肉的有氧氧化，加大葡萄糖的消耗后，來達到減少機體內葡萄糖濃度的效果〔17〕。本研究結果顯示，相比健康者，2型糖尿病患者的血清CTRP9表達較低，這可能會減弱機體各重要器官及肌肉對葡萄糖的攝取與氧化，使得患者長時間處于持續的高血糖狀態。而在分析二者間的相關性后發現，血清CTRP9水平與機體空腹血糖及糖化血紅蛋白水平呈負相關，推測CTRP9濃度的降低，會導致血糖升高，機體內無法有效利用外源性脂肪，導致脂肪代謝減緩、脂肪大量堆積，進一步提高血糖水平。研究指出，CTRP9能夠被除抗血小板源生長因子外的細胞信號調節激酶所誘發，增加血管平滑肌cAMP水平表達，翻轉其在DNA合成與細胞信號調節激酶磷酸化，減弱機體新生內膜與平滑肌細胞損傷后的增殖能力，結合上述結果與該機制，可以推測CTRP9能夠抑制受損血管再狹窄，延緩大血管動脈損傷后粥樣硬化的發展〔18〕。本研究也發現了，冠心病合并糖尿病患者較單純冠心病及糖尿病患者血清CTPR9水平更低，可見隨著血清CTRP9表達的降低，動脈粥樣硬化延緩作用降低，血管保護能力減弱后，糖尿病患者更容易合并動脈粥樣硬化。

綜上所述，CTRP3、CTRP9不僅參加了糖代謝，還對冠心病的發生發展起到重要作用，可將其水平表達的降低作為糖尿病、冠心病、冠心病合并糖尿病等疾病的獨立危險因素，為未來臨床治療冠心病合并糖尿病提供新靶點及新思路。