基于數據挖掘的中藥治療缺血性腦卒中臨床用藥規律分析

李帆 李鵬飛 高峰 張春兵,

(南京中醫藥大學 1基礎醫學院，江蘇 南京 210023；2附屬醫院檢驗科)

腦卒中是一種高發于中老年人的腦血管疾病，其已成為全球第二大常見死因和第三大致殘原因〔1〕和我國人口死亡的第一大原因〔2〕，且有明顯的年輕化趨勢。缺血性腦卒中(IS)是腦卒中最常見的類型，約占所有腦卒中的87%〔3〕。IS具有高發病率、高致死率、易復發的特點，而病后存活人群中，70%留有不同程度的肢體及語言殘疾，給社會、家庭帶來沉重的負擔〔4〕。眾所周知，西醫對IS的治療手段仍十分有限。重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)是唯一經美國食品藥品監督管理局(FDA)批準用于治療IS的西藥，但由于存在治療窗及副作用等〔5〕，其臨床應用十分有限。

近年來，中藥治療IS取得了良好效果。大量實驗證實，許多中藥單體、中藥復方具有抑制促炎因子釋放、保護血腦屏障、抗氧化、修復受損神經元等作用〔6,7〕，能有效治療IS。但劑型種類眾多，缺乏統一標準，而且，多數研究集中于動物實驗和體外細胞實驗領域，與臨床治療仍存在較大差距。本文從權威數據庫搜集相關文獻，使用統計學方法，分析中藥治療IS的用藥特點及規律。

1 資料搜集與數據處理

1.1數據來源 檢索數據庫：中國知網期刊數據庫(CNKI)、維普數據庫(VIP)和萬方數據庫。

1.2檢索方法 由專業人員檢索中藥治療IS的相關文獻，檢索年限為2000年1月至2019年1月。檢索主題詞為：“腦卒中”或“缺血性腦卒中”或“中風”，副主題詞為：“中藥”或“草藥”或“中草藥”。

1.3文獻納入標準 ①研究對象經過確診，屬于IS；②文獻中治療方案以中藥治療為主要治療方法；③文獻類型屬于臨床研究的；④研究所使用的方藥療效確切；⑤文獻的研究設計合理，數據處理符合統計學原則。

1.4文獻排除標準 ①研究對象診斷不明確，不能確診為IS；②文獻類型為綜述、個案報道而非臨床研究的；③文章中僅把中藥治療作為輔助治療手段；④治療藥物中含有西藥的；⑤研究對象為動物、細胞；⑥文獻中所選處方非傳統中藥湯劑的，如注射液、膠囊、中藥外用敷貼及外用洗劑等。

1.5數據的規范化處理 規范化標準：參照全國中醫藥行業高等教育“十三五”國家級規劃教材《中藥學》〔8〕，對中藥的名稱和分類進行規范化處理，如將赤芍、白芍統一為芍藥，歸尾、當歸尾統一為當歸，生地黃、熟地黃統一為地黃。對炮制類中藥，如姜半夏、法半夏統一為半夏，炮附子、炙附子統一為附子，酒大黃、醋大黃統一為大黃。

1.6統計學方法 采用Excel 2016軟件建立中藥治療IS處方數據庫，整理并分析最終符合條件的處方數、所涉及的中藥味數、中藥種類數及每味中藥和各類別中藥出現的頻次。使用統計學軟件SPSS22.0和Clementine12.0對符合條件的數據進行關聯規則分析和聚類分析。

2 結 果

2.1單味中藥頻次分析 本次研究共檢索到文章870篇，經過篩選，最終得到符合條件的文章48篇，經分析，共涉及處方57首，中藥117味。總用藥頻次為560次，對用藥頻次≥6的中藥按頻次從高到低依次排列。結果顯示使用頻次最高的中藥依次為芍藥33次、川芎33次、當歸32次、地龍31次、紅花28次、桃仁24次、黃芪23次、丹參21次、天麻15次、甘草13次、膽南星13次、石菖蒲12次、大黃10次、半夏10次、水蛭8次、瓜蔞8次、牛膝7次、白術6次、雞血藤6次、桂枝6次、郁金6次、茯苓6次、鉤藤6次、全蝎6次。其中芍藥和川芎頻次最多，為33次，提示活血化瘀藥占主導地位，是臨床最常用的中藥。

2.2中藥種類頻次分析 我們進一步把處方中所有中藥按照“十三五”國家級規劃教材《中藥學》的分類標準進行分類，共分為19大類。其中活血化瘀藥使用頻次最高，共有19次(16.2%)，其次為清熱藥11次、平息肝風藥10次、補氣藥9次、解表藥9次、化痰止咳平喘藥7次、利水滲濕藥7次、補陰藥6次、祛風濕藥5次、理氣藥5次、補陽藥4次、化濕藥4次、開竅藥3次、安神藥3次、止血藥3次、收澀藥3次、消食藥2次、瀉下藥2次、溫里藥2次。

2.3關聯規則分析結果 選擇使用頻次≥6的中藥作為高頻藥物，運用統計學軟件SPSS22.0和Clementine12.0進行關聯規則分析，選擇Apriori算法，設置支持度>10%，置信度>80%，分析后共得到關聯規則389個，本研究將支持度≥25%，置信度=100%的16條關聯規則列表分析。見表1。其中置信度表示前項出現條件下后項出現的概率，支持度表示前后項同時出現的概率。

2.4聚類分析 選取使用頻次≥6的中藥，作為高頻藥物，使用SPSS22.0軟件進行系統聚類分析，分析結果見圖1。當群集數為10時，可得出7個有效聚類群，分別是：瓜蔞-膽南星、白術-半夏-茯苓、郁金-水蛭、牛膝-鉤藤、雞血藤-全蝎-桂枝、桃仁-紅花、川芎-當歸，經分析發現這些中藥是治療IS的重點藥物。

表1 治療IS高頻中藥關聯規則表(支持度≥25%，置信度=100%)

圖1 治療IS高頻中藥聚類樹狀圖

3 討 論

腦卒中可歸于祖國醫學“中風”范疇，多種因素可導致中風的發生，如情志抑郁、勞累過度、飲食不節、氣候驟變、痰淤阻滯、年老體虛等。腦卒中基本病機總屬陰陽失調，氣血逆亂。陰陽平衡被打破，致臟腑功能失調，氣血逆亂，上犯腦竅，繼而出現神昏、言語蹇澀等神機失調的癥狀。由此可見，虛為腦卒中發病之根本。沈金鰲《雜病源流犀燭》言：“曰火、曰痰，總由乎虛，虛固為中風之根也”〔9〕。IS多屬本虛標實，肝腎陰虛，氣血衰少為致病之本，風、火、痰、氣、瘀為發病之標，兩者互為因果。因此，其治療應以補氣活血，祛淤通絡為主，此外還需結合患者具體證型，辨證論治，適當加用其他輔助藥。

本研究發現，治療IS用藥頻次≥10次的中藥依次為：芍藥、川芎、當歸、地龍、紅花、桃仁、黃芪、丹參、天麻、甘草、膽南星、石菖蒲、大黃、半夏。其中，芍藥能清熱涼血，祛淤止痛；川芎既可活血，又可行一身之氣，氣滯則血瘀，氣行則血行；地龍，清熱定驚、通絡祛淤；紅花、桃仁能活血祛淤；丹參可活血祛淤，通經止痛，黃芪乃補氣之圣藥，既能補氣生血，又能固護正氣，兼顧整體；天麻能息風、止痙，能有效改善中風后肢體麻木、半身不遂、言語不利等癥狀；甘草既能補氣虛，又能調和諸藥，降低藥物毒性；膽南星能清熱化痰鎮驚，開竅醒神；石菖蒲開竅豁痰，醒神益智；半夏能化痰消痞散結；大黃，清熱、涼血兼能祛淤。可見，以上14味中藥是中藥治療IS的最常用藥物，聯合運用此類高頻中藥，合理配伍，能獲得治療上的協同作用，符合中藥治療IS的用藥規律。

已知，氣虛血淤是IS的關鍵因素，淤血淤久化熱，引動肝風，上擾清竅，繼而氣血逆亂，發為腦卒中，根據臨床表現，患者又可歸為不同的證型。因此除用活血化瘀藥外，配伍清熱藥、平息肝風藥、補氣藥等對證治療。

川芎行氣活血，黃芪補中益氣，固護機體正氣，紅花活血化瘀，地龍定驚通絡祛淤，疏通經絡，緩解四肢屈伸不利，芍藥祛淤止痛。

對高頻中藥(頻次≥6)進行聚類分析，得出7個有效聚類群：2味藥組合為瓜蔞-膽南星、水蛭-郁金、牛膝-鉤藤、桃仁-紅花、川芎-當歸，3味藥組合為白術-半夏-茯苓、雞血藤-全蝎-桂枝，其主要功效可概括為：活血化瘀、清熱化痰、祛風通絡、息風止痙等，能有效針對風、火、痰、氣、瘀五類IS的致病因素進行治療，符合臨床用藥規律。

近年來有關腦卒中的同類文獻〔10～12〕研究較少，本研究結果與其他同類文獻對比，具有一致性，但也存在差異。本研究結果，可發現中藥治療IS的臨床用藥有如下特點：傳統活血化瘀藥如川芎、當歸、紅花、桃仁等占主導地位，本研究結果中，使用頻率最高的中藥有芍藥、川芎、當歸、紅花、桃仁等，這與部分文獻報道〔10，13～17〕結果一致，如何華琴等〔10〕研究急性IS的中醫用藥規律，結果發現，急性IS以氣虛血瘀、痰熱腑實、風痰阻絡證最為常見，補氣活血、祛瘀通絡、清熱化痰藥使用最為廣泛，頻率最高的中藥為川芎、大黃、天麻、地龍等中藥。該文獻選擇的數據庫較本研究多，但其研究對象為中藥治療急性IS的相關文獻，而本研究對象為中藥治療IS所有文獻，范圍更廣；此外，該文獻的搜索關鍵詞包含“中醫”“中醫藥”，而中醫療法同時包括針灸、推拿、拔罐等非藥物治療方式，但其結果并未顯示該內容，有一定局限性。與之相比，本研究將搜索關鍵詞限定為“中藥”、“草藥”、“中草藥”，其結果能更好反應中藥治療IS的用藥規律；該文獻未將符合條件的中藥進行分類，難以直觀反映不同類別中藥對IS作用的差異；該文獻未將研究結果與國內外文獻進行對比分析，僅停留在對自身研究結果的分析。Chang等〔13〕研究2001～2009年臺灣地區23 816例腦卒中患者的中藥治療情況。結果顯示，52.7%的IS患者曾接受過中藥治療，這些患者死亡率明顯低于未接受中藥治療的患者，其中補陽還五湯是使用頻率最高的中藥處方，而補陽還五湯原方由川芎、當歸、地龍、黃芪、桃仁、紅花、芍藥組成，該方也是中醫活血化瘀經典方劑之一。近年來也有研究表明，川芎〔14，15〕、黃芪〔16〕、紅花〔17〕等中藥及其有效成分具有抗炎、抗氧化、保護缺血腦組織等作用，而這些作用可能是該類中藥治療IS的關鍵所在。

使用活血化瘀藥同時兼用黃芪等補益藥，二者相輔相成。黃娟等〔11〕研究則顯示，治療IS高頻中藥依次為川芎、黃芪、丹參等，補虛藥和活血化瘀藥療效最好。有研究表明，黃芪有抗疲勞、提高機體免疫力的作用〔18〕。IS的發病人群以中老年人為主，該類患者屬年老體虛，機體正氣虛弱，氣血不足，此為發病之本，因此用藥時輔以補益藥，活血化瘀同時兼補氣生血，增強機體抵御病邪的能力，可起到標本兼治之功效。此即古人所謂“正氣存內，邪不可干”。

蟲類藥治療IS作用值得關注。本研究結果顯示，在頻次≥6的藥物中，有地龍、水蛭、全蝎三味蟲類藥，而地龍的使用頻率更是高于紅花、桃仁等傳統活血化瘀藥，僅低于當歸，而其他同類文獻尚未見報道。我國明代著名醫藥學家李時珍所著《本草綱目》認為，地龍具有通經活絡、活血化瘀等功效，這提示一些蟲類藥所含有效成分對治療IS有突出療效，但其作用機制仍有待于深入研究。

中藥可有效治療IS，對IS不同病期、合并并發癥有明顯療效。楊遵勤〔12〕研究發現，使用中藥治療 IS恢復期患者，可有效改善患者患病后言語不清、四肢疼痛與屈伸不利等癥狀，且副作用較西藥小。曹文齋〔19〕通過研究中藥對急性腦梗死合并糖尿病患者的治療作用發現，西藥聯合中藥方劑治療急性腦梗死合并糖尿病療效顯著優于單純使用西藥治療者。這說明相比西藥中藥治療疾病具有靈活多樣化、副作用低的優點。

綜上，雖然IS的發病機制復雜，西醫治療手段尚缺乏，但傳統中藥治療腦卒中有確切療效，且對腦卒中不同病期、腦卒中合并并發癥也有良好效果，其臨床用藥亦有規律可循。IS臨床治療以活血化瘀藥為重點藥，結合氣虛血瘀的病因病機，遵循辨證論治與整體觀念的中醫診治原則，適當加用輔助藥。本研究使用統計學軟件SPSS22.0和Clementine12.0等能有效發現用藥規律，但結果仍需與臨床相結合，科學加減，制定適合患者的個體化治療方案，必要時結合針灸、推拿，中西醫結合，方能取得良好療效。