代謝綜合征與惡性腫瘤相關性研究進展

孫旭杰

【摘 要】?由于現代人的生活習慣、環境以及飲食習慣都發生很大了變化，肥胖、糖尿病、高血壓、高血脂等疾病的發生率也隨之不斷地增高。這些慢性病引起的代謝異常集合，即代謝綜合征（Mets）被認為是誘發諸多疾病，尤其是惡性腫瘤的發生率高發的高危險因素，多種代謝性疾病已經有著明確的證據與惡性腫瘤的發生發展有著直接關系，故Mets與惡性腫瘤的關聯機制作為一種全球性問題受到廣泛關注。近年來，基礎醫學的研究以及臨床流行病學調查對于Mets進行深入研究發現Mets誘發惡性腫瘤的發生發展的單個因素發生關聯。不斷地累加導致腫瘤的發生率以及死亡率增加。其相關分子機制尚未完全闡明，但是認為可能機制為長期的肥胖、高血糖、胰島素因子以及其他多種代謝物質產生了多方面的多因素的協調作用。腫瘤與Mets之間的關系逐漸深入，對于臨床上對腫瘤進行預防和治療的手段也將得到進一步的發展。本文將從多年對Mets與惡性腫瘤的相關性的流行病學、發生發展機制等方面研究作一綜述。

【關鍵詞】? 代謝綜合征;惡性腫瘤;糖尿病;高血脂

【中圖分類號】R363.1????? 【文獻標志碼】B?? 【文章編號】1005-0019（2020）05-297-01

隨著生活環境的逐漸惡化，不健康的飲食結構以及生活習慣的改變導致惡性腫瘤的發生率一直居高不下。我國也是腫瘤的高發地區，經WHO發布的研究稱，全球新發的癌癥病例一半發生在亞洲，而中國占大部分，這與我國近年來快速發展，人們生活水平改善導致不良習慣普遍有著很大關系，特別是與代謝綜合征（Mets）相關的重大疾病顯著增加。尤其是在肝癌新發病例約占全球新發病例的一半。此外、全球已經確診為新增的癌癥患者已經超過1400萬例，其中流行率最高的三種癌癥（肺癌、乳腺癌、大腸癌）約占新生病例數的35%。相關研究分析20年后新發病例數可能會增到2200萬例 [1] 。雖然治療腫瘤的藥物也有了不小的進步，但是癌癥患者的死亡率仍然不容小覷，肺癌、肝癌、胃癌這三種死亡率最高的癌癥已經導致300萬以上的患者死亡。相關流行病學研究表明Mets可以誘發腦卒中、糖尿病、慢性腎臟病等疾病發生風險成倍增加，其中Mets可以導致糖尿病的發生風險提高5倍以上。Mets是多種心血管疾病的代謝危險因素的集結合，包括肥胖、高血壓、血脂異常、糖尿病等。在患有Mets的Meta分析評估中發現其與腫瘤的發生發展存在直接或者間接的關聯導致腫瘤的風險以及患有腫瘤的Mets的患者死亡率較單純的腫瘤的患者死亡率普遍偏高。故本文就近年來有關Mets誘發腫瘤發生發展的相關研究作一綜述來提高對于腫瘤進展的認識，為腫瘤的治療以及預防提供幫助。

1.1 肥胖和惡性腫瘤 體質指數（BMI）作為一種定量肥胖程度在醫學上已經成為多種慢性疾病的風險因素評估的一項參考值和指標 [2] 。計算BMI以及腰圍能夠有效觀察肥胖在增加腫瘤風險的相關性影響。研究表明BMI以及腰圍的增加對乳腺癌、腎癌、前列腺癌等腫瘤疾病的風險有著明顯提高。肥胖與腫瘤相關性的研究中，胰島素抵抗占其中重要一環。腹型肥胖是一種用腰圍來了解患者肥胖程度的方式。一般認為男性腰圍大于102cm，女性大于88cm被認為是腹性肥胖。而腹型肥胖與胰島素抵抗有著明顯的關聯，胰島素抵抗是胰島素本身能力下降或者是胰島素受體敏感性下降導致的血糖升高引起的高血糖的疾病，而機體往往會代償較多的胰島素，以至于出現高胰島素血癥，而胰島素的代謝產物胰島素樣生長因子IGF-1作為一種細胞因子對細胞的增殖起到了作用而影響了腫瘤的發生發展。

1.2 高血糖與惡性腫瘤 空腹高血糖的水平增高誘發出現胰腺癌以及肝癌的風險率也明顯增高。高血糖狀態對細胞呼吸功能產生明顯影響，血糖不能進入細胞利用導致細胞的無氧呼吸增強 [3] 。而機體細胞在低氧緩解下容易對正常細胞產生不利影響，導致正常的細胞變異為惡性腫瘤細胞。高血糖還會導致機體處于應激狀態產生大量的自由基。自由基會損害細胞，導致細胞凋亡以及增加細胞突變的風險，進而誘發惡性腫瘤細胞的發生。高血糖促進的高胰島素血癥又會導致IGF-1的含量明顯增加。這些因素共同促進機體的細胞增殖以及凋亡機制失去平衡誘發腫瘤發生。

1.3 血脂異常和惡性腫瘤 脂質代謝紊亂是導致冠脈粥樣硬化的關鍵一環，可以誘發機體出現冠心病導致嚴重危及生命。相關研究表示血脂水平的異常也會導致腫瘤的發生發展，讓惡性腫瘤的風險大大提高。目前高血脂癥已被公認為是動脈粥樣硬化和冠心病的關鍵風險因素，膽固醇在血流中的積累可導致動脈粥樣硬化斑塊形成，是誘發冠心病的重要風險因素之一。低密度脂蛋白膽固醇（LDL）是機體中運載脂質的物質，LDL的水平提高導致血液腫瘤的發生風險增加超過了15倍。LDL也會導致肺癌的發生率明顯增加。而高密度脂蛋白可以幫助脂質在體中代謝，在HDL含量≤ 20mg/dl的人群中腫瘤的風險大幅度增加。而高甘油三酯的水平在男性患者中與前列腺的發生率有責明顯關系。這些都說明了脂質代謝會影響正常細胞的功能，

1.4 高血壓和腫瘤有關研究認為高血壓不僅能夠增加惡性腫瘤的發生率，還能提高腫瘤患者的死亡率。雖然這種關聯性并沒有被完全闡明也沒有直接的報道證明其關聯。但是相關的研究認為治一些抗高血壓藥物如使用鈣通道阻斷劑（CCB）以及利尿劑可能會導致腎癌的發生率增加。CCB是否阻止正常細胞凋亡而誘導腫瘤發生還在研究中 [4] 。

2 代謝綜合征誘發惡性腫瘤的協同機制

以上介紹了Mets的各個組分對腫瘤發展都有所直接或者間接的關聯。大量的研究調查都表明這些組分在關于腫瘤的發生發展中可能有著相關機制，讓這些單因素累加或者協同共同促進本病的發展。

2.1 胰島素抵抗 / 高胰島素血癥 /IGF-1 系統 胰島素抵抗被認為是糖尿病發生發展的初始階段，而胰島素抵抗常常伴隨著高胰島素血癥以及IGF-1的增加。胰島素是人體中發揮諸多效應的內分泌激素，其促進血糖進入人體細胞來促進細胞呼吸，為機體供能，同時刺激細胞增殖。胰島素也被認為是癌細胞增殖的重要激素，胰島素以及IGF-1得到作用是通過各自的受體來接到的，而二者的受體是機體細胞組織中廣泛表達的。機體出現胰島素對于機體攝取利用血液中的葡萄糖的能力下降則會出現胰島素抵抗，進一步導致高胰島素血癥。生長激素是人體的生長發育中起到關鍵作用的激素，機體在發育中缺乏會導致侏儒病的發生。但是生長因子的表達異常可能會促進癌基因的變異，導致腫瘤細胞的發生。此外胰島素還可以激活生長激素受體來讓IGF-1過度表達。并且減少IGF結合蛋白的含量減少并提高IGF-1的生物利用率。機體中IGF在乳腺以及結腸癌中常常過度表達可以分別激活P21/ras/MAPk途徑來促進細胞增殖。此外還有PI-3K/AKT途徑來抑制凋亡。增殖/凋亡失衡導致惡性腫瘤的發生的可能性增加。IGF對機體增殖和凋亡的影響中主要是促進VEGF的水平增高 [5] 。VGEF可以提高血管生成作用，導致結腸、子宮內膜等癌癥的發生率增加。還有學者認為，肥胖患者可以分泌大量脂肪細胞因子包括腫瘤壞死因子、脂聯素、VGEF、瘦素以及多種炎癥因子。這些腫瘤因子可以間接直接導致多種代謝性疾病的發生進而誘發多種其它次代謝性疾病。

2.2 瘦素和脂聯素系統 瘦素這種由人體的肥胖基因編碼的抑制食欲和調節基礎代謝率來控制攝食，最終控制機體以免肥胖的一種激素。其受體分布于人體細胞與組織。對于肥胖的個體往往會出現瘦素抵抗，導致瘦素在人體中發揮不了控制體重的左右以及蓄積形成高瘦素血癥。相關研究表明，瘦素作為一種促進細胞增殖的激素，可以通過，MAPK信號轉導來促進細胞增殖。此外其還可以上調VGEF、TGFβ-1等的表達量，導致血管生成 [6] 。

惡性腫瘤、MetS 隨著環境以及生活方式的改變已經呈現了年輕化趨勢，而發病率、死亡率的態勢成為全球人類不可忽視的大問題。改變生活習慣，尋求一種健康的生活方式能夠有效減少MetS 的發病率以及減少惡性腫瘤的發生率。研究表明MetS 是長機體期處于高血糖、高血脂等代謝紊亂狀態，而這種狀態將會直接或者間接導致惡性腫瘤的發生發展。脂肪組織已經被認為是一類活躍的內分泌器官。多余的脂肪組織常常是誘發代謝紊亂的一大原因 [7] 。脂肪因子在控制食欲以及能量平衡、炎癥反應、胰島素的敏感性、血管生成等諸多方面起到了非常重要的作用。其中Mets的作用機制非常復雜，各個因素都會互相作用。肥胖因素是這些反應中的重要一環，其將各個因素累加導致腫瘤的風險和死亡率等都有效增加。隨著對腫瘤與Mets的研究逐漸深入，越來越多的分子機制被發現對腫瘤的治療以及預防都提供了很大的幫助。Mets以及腫瘤的預防應當以減少危險因素和改變生活習慣作為主要的方式。對于腫瘤患者，不僅可以選擇合適的腫瘤靶向藥物，通過Mets藥物進行輔助治療不僅可以幫助提高治療效果，還能提高患者的生活治療。對Mets對腫瘤的作用來獲得腫瘤的發生發展機制來尋找腫瘤新的、有效靶點，可以對腫瘤的治療以及預防提供更加有效的新途徑以及新方法。

參考文獻

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