腦苷肌肽聯合促紅細胞生成素治療HIE的療效

林 鋒，袁建靖

(溫州市中心醫院新生兒科，浙江 溫州 325400)

新生兒缺氧缺血性腦病(hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE)是指在圍產期窒息而導致腦的缺氧缺血性損害，部分患兒治療后會出現癲癇、腦癱和智力發育不良等后遺癥，對新生兒的生命造成極大的威脅[1]。腦苷肌肽作為一種新型復方腦細胞激活劑，其組分是神經節苷脂和多肽，可促進心、腦組織的新陳代謝，在腦組織缺氧缺血性損害中有良好的治療作用[2-3]。蔣昌科等[4]研究發現腦苷肌肽治療新生兒缺氧缺血性腦病安全性高。促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)，一種人體內源性糖蛋白激素，有刺激紅細胞生成的作用[5]。通過活化缺氧缺血中的有關酶，促進抑制凋亡基因的表達，減少神經細胞的衰亡[6]。促紅細胞生成素作為治療新生兒貧血的藥物，安全性和耐受性較好[7]。有研究指出，當缺氧缺血時，低氧和氧化應激可通過低氧誘導因子誘導神經膠質細胞分泌腦源性EPO并促進EPO受體表達，給予外源性EPO可促進腦損傷的修復[8]。既往研究發現，早期用EPO治療中、重度新生兒HIE，可以顯著改善神經系統癥狀，促進病情恢復，且安全性較好。Yan等[9]開展了一項為期10～13年的隨訪研究，發現EPO治療新生兒腦損害療效顯著，可改善HIE預后。因此，本院在常規治療的基礎上進一步聯用腦苷肌肽和促紅細胞生成素，分析其對HIE的治療效果，現將結果報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2017年3月至2018年9月經溫州市中心醫院治療的HIE患兒70例，采用隨機數字法分為對照組35例，研究組35例。所有研究對象均符合2005年中華醫學會兒科學分會新生兒學組制定的《新生兒缺氧缺血性腦病診斷標準》。HIE臨床分度：①輕度：表現興奮，且24小時內最為明顯，持續2～3d消失，肌張力正常或略增強，原始反射正常或略活躍，無驚厥和抽搐；②中度：表現嗜睡或遲鈍，肌張力降低，原始反射減弱，少數患兒有抽搐和驚厥；③重度：表現為昏迷，肌張力消失，原始反射也消失，多數患者有抽搐和驚厥且驚厥反復發作，少數患兒出現腦干癥狀。

納入標準：①嚴重的胎兒宮內窘迫表現(胎心<100次，持續5min以上；和/或羊水Ⅲ度污染)，或者在分娩過程中有明顯窒息史；②胎兒出生時有重度窒息，指Apgar評分1min≤3分，并延續至5min時仍≤5分，或者出生時臍動脈血氣pH≤7.00；③出生后不久出現神經系統癥狀，并持續至24h以上。排除標準：①電解質紊亂、顱內出血和產傷等原因引起的抽搐；②宮內感染、遺傳代謝性疾病和其他先天性疾病所引起的腦損傷；③對所用藥物過敏者。本研究由醫院倫理委員會批準，符合醫學倫理學規定。所有研究對象的監護人均知情同意自愿參與研究。

1.2治療方法

兩組患兒均給予維持水、電解質、心率、血壓和PH正常，以及控制顱內壓和吸氧等常規治療，研究組在常規治療的基礎上加用促紅細胞生成素(上海妍琦生物科技有限公司，批號：20141127)200IU·kg-1·d-1，皮下注射，隔日1次，以及腦苷肌肽(多布瑞菲醫藥有限公司，批號：20140910)2mL加入5%葡萄糖注射液30mL，靜脈滴注，1次/d，兩種藥物均連用10d；對照組在常規治療的基礎上加用胞二磷膽堿注射液(長春大改藥業有限公司，批號：20140125)125mg加入5%葡萄糖注射液30mL，靜脈滴注，連用10d。治療期間觀察兩組癥狀。

1.3療效評定標準

(1)臨床療效評定標準按照韓玉昆等制定的《實用新生兒急救指南》執行：①顯效：1周內意識、原始發射、肌張力等恢復，精神反應好，驚厥消失；②有效：1周內臨床癥狀、體征部分恢復；③無效：1周內臨床癥狀、體征無明顯改善或惡化；④總有效率=(有效例數+顯效例數)/總例數×100%。(2)治療10d后比較兩組新生兒行為神經測定(neonatal behavioral neurological assessment，NBNA)評分：參考鮑氏20項NBNA評分標準[10]。(3)后遺癥判斷：治療后隨訪6個月，記錄兩組患兒出現智力低下、痙攣性癱瘓、視力障礙和癲癇等后遺癥的情況[11]。(4)觀察比較兩組治療后腹瀉、血壓升高、注射部位水腫、皮疹等不良反應情況。

1.4統計學方法

2結果

2.1兩組一般資料比較

兩組性別、年齡、體重和HIE臨床分度等資料的比較差異無統計學意義(P>0.05)，故組間均衡可比，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2兩組臨床療效比較

研究組的總有效率(91.43%)顯著高于對照組(68.57%)，差異有統計學意義(χ2=5.714，P<0.05)，見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.3兩組NBNA評分比較

研究組治療后NBNA評分明顯高于對照組，差異有統計學意義(t=10.913，P<0.05)。另外，研究組和對照組治療后的NBNA評分均高于治療前(t=35.398、17.719，均P<0.001)，見表3。

表3 兩組NBNA評分比較(分,

2.4兩組各項癥狀恢復時間比較

研究組抽搐、驚厥、肌張力、原始反射、意識障礙等癥狀恢復時間明顯短于對照組(t=7.007、8.766、3.160、3.611、6.819，均P<0.001)，見表4。

表4 兩組各項癥狀恢復時間比較

2.5兩組后遺癥情況比較

研究組的后遺癥發生率(17.14%)顯著低于對照組(40.00%)，差異有統計學意義(χ2=4.480，P<0.05)，見表5。

表5 兩組后遺癥情況比較[n(%)]

2.6兩組不良反應比較

兩組不良反應發生率之間差異無統計學意義(χ2=0.108，P>0.05)，見表6。

表6 兩組不良反應發生率比較[n(%)]

3討論

3.1本研究的意義

HIE是指在圍產期因窒息而導致的腦缺氧缺血性損傷，主要是由于臍帶繞頸、羊水異常等造成的胎兒宮內窘迫和分娩過程及出生后的窒息缺氧引起[11]。HIE具有較高的病死率及極高的后遺癥發生率，臨床癥狀多表現為胎動明顯減少，胎心減慢，嗜睡甚至昏迷，肌張力減弱甚至松軟，原始反射異常等，嚴重時會導致腦干損傷，常表現為呼吸減慢、暫停，瞳孔縮小或擴大，光反應遲鈍等[12-14]。張耀東等[15]發現EPO治療新生兒HIE能夠明顯改善新生兒的神經行為及促進智能發育；胡文淼等[16]研究發現腦苷肌肽治療HIE療效較好，能夠改善神經功能。兩者不良反應較輕，停藥后癥狀可自行消失。因此本研究擬用腦苷肌肽聯合促紅細胞生成素治療新生兒缺氧缺血性腦病。

3.2結果分析及同類研究比較

本研究結果提示，兩組治療10d后，臨床療效和各項臨床癥狀恢復時間較治療前均有所改善，說明胞二磷膽堿和腦苷肌肽聯合促紅細胞生成素對治療HIE均有一定的療效。治療10d后，將兩組臨床療效、各項臨床癥狀恢復時間、NBNA評分進行組間比較，發現研究組的總有效率和NBNA評分均顯著高于對照組，研究組的抽搐、驚厥、肌張力、原始反射、意識障礙等臨床癥狀恢復時間均短于對照組，差異具有統計學意義。新生兒缺血缺氧性腦病嚴重影響新生兒的成長和生活質量。隨訪6個月，期間所記錄研究組中3例出現輕微癲癇，3例表現智力低下，無痙攣性癱瘓和視力障礙發生；對照組中4例出現不同程度的癲癇，7例表現智力低下，1例出現痙攣性癱瘓，2例視力出現輕微障礙，對照組的后遺癥發生率較研究組高，差異具有統計學意義。

腦苷肌肽由多肽、多種神經節苷脂和氨基酸等組成，其中神經節苷脂具有感知和傳遞信息的功能，參與神經組織的分化、再生和修復過程，促進神經元萌發突起[17-19]。多肽和氨基酸能夠激活神經細胞蛋白質合成，為神經損傷組織給予營養支持，改善腦代謝功能[20]。腦苷肌肽作為一種復合制劑，已廣泛應用于腦部疾病、腦損傷和心肌等方面的治療。促紅細胞生成素作為一種人體內源性糖蛋白激素，在缺氧缺血性腦損傷中，對神經細胞有一定保護作用[21]。故臨床在治療腦損傷等疾病時，通常補充外源性促紅細胞生成素，促進腦損傷的恢復[22]。胞二磷膽堿作為一種核苷衍生物，通過膽堿磷酸轉移酶促進卵磷脂的生物合成和抗磷脂酶A，改善腦蛋白質和糖代謝，提升線粒體呼吸功能，具有減輕腦水腫和降低顱內壓等作用，已廣泛應用于腦損傷或腦部手術后的意識障礙恢復，并且療效已得到肯定[23-25]。本研究中，兩組不良反應發生率之間的差異，無明顯統計學意義，提示兩種治療手段均相對安全。

3.3本研究不足之處及結論

綜上，腦苷肌肽聯合促紅細胞生成素治療新生兒缺氧缺血性腦病在臨床上有顯著療效，能有效縮短抽搐、驚厥、肌張力、原始反射、意識障礙等臨床癥狀恢復時間，減少后遺癥的發生。本研究存在樣本量少，隨訪時間短并且是單中心研究等不足，臨床可根據此方向進一步擴大樣本量、展開長期隨訪予以證實。