非浸潤性乳腺癌的診療策略

趙健竹 馬潔韜 韓琤波

(中國醫科大學附屬盛京醫院第一腫瘤科，沈陽 110022)

非浸潤性乳腺癌，或稱為原位癌，是指局限于乳腺導管或小葉內的沒有穿透基底膜的非侵襲性病變，包括導管原位癌(DCIS)及小葉原位癌(LCIS)，臨床TNM分期為TisN0M0(stage 0)，具有較浸潤性導管癌(IDC)更加良好的預后。盡管對其生物學行為及自然病程的了解有限，但是無論是導管原位癌還是小葉原位癌都有發展為浸潤性癌的概率。本文對目前非浸潤乳腺癌的診斷和治療策略做一歸納總結，以期為其治療提供有效而確切的方法。

1 導管原位癌

DCIS，多位于終末小葉內導管，也可能發生于較大導管，是局限于導管內的原位癌。目前一般認為DCIS是浸潤性導管癌的癌前病變，部分患者可能進展為浸潤性導管癌。臨床上DCIS分為低級別、中級別和高級別。不同級別的DCIS的結局不盡相同，長期隨訪研究表明，約35%的低級別DCIS在50年內會發展為IDC，而約50%的高級別DCIS在3年內發展為IDC。

1.1 檢查及診斷 對于導管原位癌的診斷和分期需要做到以下幾步。①病史和體格檢查；②雙側乳房鉬靶X光和超聲檢查；③必要時磁共振(MRI)檢查；④病理評估確定，并確認腫瘤雌激素受體(ER)狀態。

臨床詳細的病史詢問及查體后，首選雙側乳腺鉬靶和超聲檢查。對于經超聲或鉬靶檢查無法明確病變范圍或病變性質的患者，可行進一步乳腺MRI檢查。約90%以上的DCIS在乳腺鉬靶X光片中表現為細小而不伴腫塊的簇狀微小鈣化；在超聲檢查中，DCIS多表現為邊界不清的腫塊，內部可見簇狀鈣化，一般內部多呈低回聲，血流豐富；而在MRI中DCIS呈沿導管分布的成簇狀小的環狀強化，部分也可表現為局灶性或彌漫性的強化。

臨床通過體格檢查及影像學檢查考慮DCIS的患者可行粗針穿刺活檢或開放性活檢。即便粗針穿刺后病理提示為DCIS，仍需要進行進一步手術以完整切除腫塊，進而篩查存在局灶浸潤癌的可能。

病理診斷上DCIS按照腫瘤細胞的核分級分為低級別、中級別和高級別。低級別DCIS一般由單形性細胞組成，染色質均勻，核仁不明顯，核分裂像少見；而高級別DCIS一般由多形性細胞組成，常見核分裂象，多伴有管腔內壞死；而中級別介于高低級別之間。另外病理確診后需要對ER狀態進行檢測，以確定輔助內分泌治療的益處或降低風險。雖然人表皮生長因子受體2(HER-2)擴增或蛋白過表達在侵襲性腫瘤中的具有重要的預后和療效預測意義，但其在DCIS中的重要性尚未被闡明。迄今為止，研究發現HER-2作為DCIS預后指標的證據尚不明確或不充分，因此對于DCIS病理不需進行HER-2檢測。

1.2 治療策略 DCIS的主要治療目標是防止其進展為浸潤性乳腺癌。DCIS治療的管理策略包括手術(乳房切除或腫瘤切除)、放射治療和輔助內分泌治療以降低復發的風險。

手術是DCIS治療的主要手段，術式取決于患者的病情和疾病的具體因素，可以是乳房切除術或腫塊切除術，美國國家綜合癌癥網絡(NCCN)和中國臨床腫瘤學會(CSCO)指南推薦的首要治療模式包括：①單純乳腺腫瘤切除術(不行淋巴結清掃)+全乳放療(±瘤床推量)；②全乳房切除±前哨淋巴結活檢+乳房重建；③單純乳房腫物切除術(不行淋巴結清掃)+加速部分乳腺照射；④單純乳房腫物切除術。其中單純乳房腫物切除實施的前提為獲得安全性切緣距離，而對于無法獲得安全切緣距離的DCIS患者，應考慮實施全乳腺切除術。治療模式的選擇依賴于臨床醫生對于患者復發風險的評估，應將患者發病年齡、腫塊大小、病理中核分裂像、手術切緣等方面綜合考量。對于綜合評估低危的患者，可行單純腫塊切除，而無需行淋巴結清掃，術后首要建議全乳放療，根據術中情況和術后病理分級可加或不加瘤床推量。目前普遍認為術后放療可使同側乳腺局部復發率下降50%，即對于低?；颊咭部蓮男g后全乳腺放療中獲益。全乳切除手術目前認為適用于局部腫塊較大超過一個象限，或同時發現多個病灶患者。有研究證明，該治療模式能夠有效降低局部及遠處復發率，但總生存較其他治療模式未見明顯獲益。而對于臨床評估中高危的患者，有研究顯示，局部廣泛切除聯合全乳放療可以取得與全乳切除相同的療效。

另外，大約有60%和75%的DCIS免疫組化檢測到ER陽性。在這種情況下，術后輔助內分泌治療可降低患者同側和對側癌癥的相對風險。對于保乳手術治療，全乳放療后的DCIS患者，或者單純手術治療的患者，如果ER陽性，內分泌治療建議使用5年。可選用的藥物包括他莫昔芬(絕經前及絕經后)，以及芳香化酶抑制劑(絕經后或者 60歲以下有血栓形成風險的)。特別注意的是，對于HER-2+的DCIS患者，目前無有有效證據證明可以從抗HER-2治療中獲益，因此目前各指南均未推薦抗HER-2治療。而對于高風險患者，如BRCA基因突變、家族史等，可征詢患者意見，并經倫理委員會審核后給予預防性雙乳切除手術±乳房重建治療。

1.3 預后 目前認為D C I S是浸潤性導管癌(IDC)的癌前病變，有研究顯示，部分被誤診為陽性的DCIS患者，其中進展為浸潤性癌的百分比約為14%～53%。進展為浸潤性癌的危險因素包括腫瘤大小、核分裂象、患者發病年齡及切緣情況等。具體各治療模式8～10年復發風險詳見表1。

表1 DCIS各治療模式遠期復發風險

1.4 隨訪與監測 DCIS患者治療后建議5年內，每6～12月詳細詢問病史及查體，并于治療后6個月開始每年復查乳腺X光。對于使用他莫昔芬行內分泌治療患者應每3～6個月行子宮內膜超聲檢查，而對芳香化酶抑制劑治療的患者應每3～6月復查骨密度。對于DCIS隨訪復發的患者，50%仍為原位癌，仍按DICS標準治療，其余為乳腺浸潤癌，可參考乳腺浸潤性癌指南。

2 小葉原位癌(LCIS)

小葉原位癌(Lobular Carcinoma In Situ, LCIS)，為小葉內終末導管或腺泡起源，由腫瘤細胞組成，可含黏液空泡。當終末導管內小葉單位50%以上腫瘤細胞填充時成為小葉原位癌，當累及＜50%則稱為小葉不典型增生(atypical lobular hyperplasia, ALH)。小葉原位癌具有病期長、風險相對較小、雙側乳房多象限發展的特點，且平均轉變為浸潤性癌的概率約8%，所以目前臨床上仍應慎重選擇治療策略。

2.1 檢查及診斷 對于LCIS的診斷檢查也需要做到病史收集、體格檢查、雙側乳腺鉬靶檢查診斷和病理評估這幾方面。LCIS多無臨床表現，大部分為體檢篩查發現。臨床中發現類似增生樣病變，則應建議完善乳腺超聲、乳腺X線檢查。

LCIS在超聲中多表現為低回聲，可伴或不伴血流及鈣化。而X線中多表現為結構扭曲的腫塊，多伴有鈣化。臨床對于考慮LCIS患者可行粗針穿刺病理。病理表現尤為重要，經典型LCIS中的小葉內終末導管或腺泡呈實性膨大，其中充滿均勻一致的腫瘤細胞。腫瘤細胞體積小而一致，黏附性差。細胞核呈圓形或卵圓形，染色質均勻，核仁不明顯。細胞質淡染或淡嗜酸性，可含黏液空泡致細胞核偏位呈印戒細胞樣，細胞質也可透亮。LCIS包括多形性型、旺熾型、透明型、肌樣細胞型等多種亞型。

2.2 治療策略 對于即使影像表現和粗針穿刺病理診斷都支持為LCIS，是否進行手術還是有爭議的。一些回顧性研究認為粗針病理診斷LCIS中有17%～37%患者在大病理顯示為IDC或DCIS，為此在病理診斷上建議對LCIS進行亞型分型，少數研究表明，LCIS亞型(包括多形性LCIS和與壞死相關的LCIS)具有與DCIS類似的轉變為浸潤癌的風險。目前認為經典的LCIS不需要手術治療，而LCIS表現為組織學侵襲性變異(如“多形性”LCIS)的存在，這可能比經典的LCIS更有可能發展為侵襲性小葉癌，臨床需考慮進行完全手術切除，因此，個體化的抉擇應由影像科、腫瘤外科及內科多學科討論決定。此外，即便基于LCIS患者乳腺腫物切除術，仍無數據表明需要在術后給予放射治療。此外，為降低LCIS患者的復發和轉變風險，推薦內分泌藥物作為預防治療應用5年，可用的藥物包括他莫昔芬、依西美坦、雷洛昔芬及阿那曲唑，各藥物使用劑量見表2。而對于高風險患者，如BRCA基因突變、家族史等，可征詢患者意見，并經倫理委員會審核后給予預防性雙乳切除手術及乳房重建治療。

2.3 預后 對于LCIS進展為乳腺浸潤性癌的研究，普遍認同，具有家族史和攜帶BRCA基因突變的患者，更容易發生浸潤性轉化。

2.4 隨訪與監測 小葉原位癌發展成為浸潤性癌的幾率較低，最佳隨訪策略包括每6～12月系統體檢，如乳腺超聲、乳腺鉬靶等。對于小葉原位癌中，具有侵襲性傾向的類型，如多形性小葉原位癌，容易轉變為具有侵襲性小葉癌，但目前尚無統一的隨訪及預防標準，根據臨床經驗，可加大隨訪密度為3～6月1次。

表2 預防治療內分泌治療藥物用法及劑量

乳腺非浸潤性癌均屬于原位癌范疇，生存期較長，有浸潤癌轉變的風險，目前的綜合治療決策依賴于臨床醫師對患者風險性的個體化評估，因此仍需要大量隨機前瞻性的臨床實驗來明確治療標準與評估策略。