肥厚型心肌病合并心房顫動(dòng)患者射頻消融術(shù)后心律失常復(fù)發(fā)心電指標(biāo)的預(yù)測(cè)

聞松男 朱浩杰 鄧家龍 劉 念 白 融 阮燕菲 湯日波 寧 曼 蔣晨曦 桑才華 龍德勇 喻榮輝 李松南 杜 昕 黃建增 馬長生

心房顫動(dòng)是肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)患者中最常見的心律失常，發(fā)生率達(dá)20%[12]。HCM診斷明確時(shí)約5%患者合并心房顫動(dòng)，導(dǎo)致心力衰竭、缺血性腦卒中和死亡發(fā)生率顯著增加[3-8]。臨床實(shí)踐中，藥物仍廣泛用于轉(zhuǎn)復(fù)心房顫動(dòng)心律和(或)維持竇性心律。隨著導(dǎo)管消融術(shù)在心房顫動(dòng)治療中的地位提升，HCM合并心房顫動(dòng)患者接受導(dǎo)管消融治療明顯增加，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高，需要多次消融治療[8-9]。因此，迫切需要明確哪些指標(biāo)預(yù)測(cè)此類患者導(dǎo)管消融術(shù)的預(yù)后。碎裂QRS波(fragmented QRS，fQRS)反映心肌纖維化與心肌瘢痕形成。研究表明，fQRS是冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者術(shù)后心房顫動(dòng)的預(yù)測(cè)因素[10]。QTc間期延長也與心室心肌瘢痕形成或纖維化。QTc延長心臟性猝死以及心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)增加。理論上HCM患者的心房肌和心室肌病程呈平行變化，因此心室肌纖維化也可反映心房的結(jié)構(gòu)及功能下降的程度，甚至心房肌纖維化的程度。因此， fQRS和QTc也可以反映與心室肌纖維化平行進(jìn)展的心房肌纖維化的有無及嚴(yán)重程度。我們團(tuán)隊(duì)初期研究顯示QTc延長是高血壓患者導(dǎo)管消融后心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究探討fQRS和QTc聯(lián)合是否能更好的預(yù)測(cè)HCM合并心房顫動(dòng)患者導(dǎo)管消融術(shù)后心律失常復(fù)發(fā)。

資料與方法

1.研究對(duì)象 入選2006年11月至2017年12月, 于北京安貞醫(yī)院行首次心房顫動(dòng)導(dǎo)管消融術(shù)的HCM患者，所有患者術(shù)前停服抗心律失常藥物至少5個(gè)半衰期，其中胺碘酮停服3個(gè)月以上。HCM的診斷依據(jù)心臟超聲或核磁共振及左心室造影檢查結(jié)果，參考專家共識(shí)的建議[11]：左心室非對(duì)稱性肥厚，以室間隔肥厚為主，最大左心室室壁厚度≥15 mm；同時(shí)需排除可能引起的相同程度左心室肥厚的其他疾病(如高血壓、主動(dòng)脈瓣狹窄等)。心房顫動(dòng)分為陣發(fā)性和持續(xù)性心房顫動(dòng)，前者定義為心房顫動(dòng)持續(xù)時(shí)間<7 d，可自行轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律；后者為心房顫動(dòng)持續(xù)時(shí)間>7 d且需要藥物或電復(fù)律方能轉(zhuǎn)為竇性心律。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①合并瓣膜病；②合并先天性心臟病；③合并長期高血壓伴左心室對(duì)稱性肥厚；④合并冠心病心肌梗死；⑤安裝心室起搏器患者；⑥排除其他可能引起左心室肥厚的疾病；⑦心電圖QRS>120 ms；⑧心電圖示左束支或右束支傳導(dǎo)阻滯。

2.收集變量 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料、病史資料、心電圖信息、超聲心動(dòng)圖數(shù)據(jù)、透視時(shí)間及手術(shù)時(shí)間等。

3.心電圖分析 應(yīng)用12導(dǎo)聯(lián)心電圖機(jī)，同步記錄術(shù)前12導(dǎo)聯(lián)常規(guī)體表心電圖，紙速為25 mm/s。fQRS定義為常規(guī)12導(dǎo)聯(lián)心電圖中至少兩個(gè)連續(xù)導(dǎo)聯(lián)的QRS波存在≥2個(gè)R波或者R波的波頂或S波的波谷出現(xiàn)頓挫波[11]。選取T波最清晰的V2或者V3導(dǎo)聯(lián)進(jìn)行QT測(cè)量。如為心房顫動(dòng)心律，測(cè)量連續(xù)3個(gè)心動(dòng)周期QT取平均值。采用Bazett公式校正QT間期：QTc=QT(ms)/√RR。兩名心血管內(nèi)科醫(yī)師在盲態(tài)下進(jìn)行測(cè)量與分析。

4.導(dǎo)管消融策略 陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者導(dǎo)管消融過程中行雙側(cè)肺靜脈隔離(pulmonary vein isolation, PVI)，持續(xù)性心房顫動(dòng)患者導(dǎo)管消融過程中行PVI加左心房頂，二尖瓣峽部和三尖瓣峽部線性消融。若消融未能轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律，則行同步電復(fù)律，在竇性心律下驗(yàn)證線性消融雙向阻滯。

5.術(shù)后管理及隨訪 術(shù)后常規(guī)口服抗凝藥3個(gè)月，口服抗心律失常藥物3個(gè)月(空白期)停藥觀察消融效果。術(shù)后由經(jīng)過培訓(xùn)的專門工作人員做電話或門診隨訪，隨訪內(nèi)容包括術(shù)后第1、3、6、12個(gè)月及以后每6個(gè)月行標(biāo)準(zhǔn)12導(dǎo)聯(lián)心電圖和24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢查，如患者出現(xiàn)心悸等提示心律失常的癥狀則隨時(shí)于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行心電圖檢查，并將心電圖傳送到隨訪中心由隨訪人員判讀。心律失常復(fù)發(fā)被定義為導(dǎo)管消融術(shù)后心電圖或動(dòng)態(tài)心電圖記錄的任何類型的> 30 s的房性快速性心律失常。

6.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0軟件行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)，若非正態(tài)分布，采用非參數(shù)統(tǒng)計(jì)方法，以中位數(shù)和四分位間距表示,采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)及百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。用Kaplan-Meier曲線比較心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)后未復(fù)發(fā)心律失常的情況。采用單因素、多因素Cox回歸分析心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 患者的臨床基線資料

注: LAD：左心房前后徑；MLVWT：最大左心室壁厚度

圖1 HCM患者導(dǎo)管消融術(shù)后竇性心律維持的Kaplan-Meier曲線

結(jié) 果

1.患者基線資料 本研究共入選120例HCM合并心房顫動(dòng)患者，72例陣發(fā)心房顫動(dòng)，平均年齡55.19歲，43例為女性。室間隔最大厚度(18.61±4.70) mm。心房顫動(dòng)病史中位36個(gè)月。其中8例患者左心室流出道梗阻,見表1。

2. fQRS和QTc的測(cè)量 120例HCM患者中59.2%(71/120)fQRS+，fQRS最常見于下壁導(dǎo)聯(lián)(81.7%)，其次為Ⅰ、aVL導(dǎo)聯(lián)(39.4%)，V1～V3導(dǎo)聯(lián)(25.4%)，V4～V5導(dǎo)聯(lián)(14.1%)。與fQRS-(49例)相比，fQRS+患者更年輕(P=0.008)。平均QTc間期 (443.90±38.59) ms。fQRS+患者的QTc更長[(452.31±11.81)vs. (431.71±36.94) ms,P=0.004]。

3.導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)情況 平均隨訪13.4個(gè)月，61例(57.5%)患者心律失常復(fù)發(fā)，多數(shù)(52/69, 75.4%)復(fù)發(fā)發(fā)生在1年以內(nèi)。與fQRS-相比，fQRS+發(fā)率顯著增高(70.4%vs. 38.8%,P<0.001)。與未復(fù)發(fā)組相比，復(fù)發(fā)組患者的QTc更長[(457.39±35.68)vs. (425.63±34.93) ms,P<0.001]。QTc預(yù)測(cè)HCM合并心房顫動(dòng)導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)的ROC曲線下面積為0.735，面積的標(biāo)準(zhǔn)誤為0.045，P<0.001，95%CI:0.648～0.823。其中，當(dāng)QTc的截?cái)嘀禐?48 ms時(shí)，預(yù)測(cè)HCM合并心房顫動(dòng)導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)的敏感性為0.739，特異性為0.625。62例(51.7%)患者QTc>448 ms，其中46例(74.2%)復(fù)發(fā)。發(fā)現(xiàn)QTc延長，fQRS+與HCM合并心房顫動(dòng)導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)(P=0.001)。HCM合并心房顫動(dòng)導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)Kaplan-Meier曲線詳見圖1。

4.HCM合并心房顫動(dòng)患者導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因素 Cox單因素回歸分析顯示，QTc >448 ms 和fQRS+是心房顫動(dòng)導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素(表2)。Cox多因素回歸分析顯示QTc >448 ms (HR=1.922, 95%CI:1.151～3.210,P=0.012) 和fQRS+ (HR=1.982, 95%CI:1.155～3.402,P=0.013)是導(dǎo)管消融術(shù)后心律失常復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。QTc >448 和fQRS+患者44例，34 (77.3%)術(shù)后復(fù)發(fā)。與單獨(dú)QTc相比，聯(lián)合QTc與fQRS整體顯著性提高(P<0.001)，表明QTc與LAD聯(lián)合可以更好地預(yù)測(cè)HCM合并心房顫動(dòng)患者導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)。

表2 Cox回歸分析導(dǎo)管消融術(shù)后心律失常復(fù)發(fā)的相關(guān)因素

討 論

本組研究發(fā)現(xiàn)，HCM合并心房顫動(dòng)患者單次導(dǎo)管消融術(shù)后的竇性維持率較低，多數(shù)心律失常復(fù)發(fā)在術(shù)后1年內(nèi)，且術(shù)前心電圖fQRS+或者QTc >448 ms 的患者術(shù)后1年時(shí)復(fù)發(fā)增加1倍。QTc延長和fQRS+是該類患者導(dǎo)管消融術(shù)后心律失常復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因。fQRS和QTc聯(lián)合能更好預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)術(shù)后復(fù)發(fā)。

HCM患者心肌纖維化/瘢痕形成[12]，在心電圖上表現(xiàn)為fQRS[9,13]。Konno 等[14]對(duì)108例HCM患者行12導(dǎo)聯(lián)心電圖及CMR-LGE檢查，研究發(fā)現(xiàn)，fQRS可反映心室內(nèi)傳導(dǎo)延遲，經(jīng)由LGE檢查確定，fQRS預(yù)測(cè)心肌纖維化精確度較高。可見fQRS是反映心室肌纖維化的可靠指標(biāo)，對(duì)于HCM患者，fQRS可用于預(yù)測(cè)各種心臟事件。KONNO的研究還發(fā)現(xiàn)，12導(dǎo)聯(lián)心電圖上出現(xiàn)fQRS的導(dǎo)聯(lián)數(shù)量與LGE的程度相關(guān)，說明fQRS的存在與HCM患者心室肌纖維化的程度相關(guān)。Kowallick 等[15]對(duì)73例HCM患者行CMR-LGE，發(fā)現(xiàn)心室肌纖維化可影響心房功能，且輕微的心室肌纖維化即可使心房功能受損。理論上HCM患者的心房肌和心室肌病程呈平行變化，因此心室肌纖維化也可反映心房的結(jié)構(gòu)及功能下降的程度，甚至心房肌纖維化的程度。因此， fQRS也可以反映與心室肌纖維化平行進(jìn)展的心房肌纖維化的有無及嚴(yán)重程度。Ratheendran的最新前瞻性研究顯示fQRS可以直接預(yù)測(cè)HCM患者心肌纖維化[16]。事實(shí)上，已有研究發(fā)現(xiàn)fQRS可以預(yù)測(cè)冠脈搭橋術(shù)后患者的心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)[10]，認(rèn)為fQRS可能受心肌電細(xì)胞炎性或結(jié)構(gòu)性因素影響產(chǎn)生，從病理生理學(xué)角度，心肌缺血致心肌纖維化或瘢痕引起非均質(zhì)心肌電活動(dòng)產(chǎn)生fQRS，fQRS是冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后患者心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，與本研究的結(jié)果類似。

HCM是以心室肌肥厚為突出表現(xiàn)的心肌病，心臟性猝死是HCM重要臨床表現(xiàn)[17]。 QTc是長QT綜合征和藥物性心律失常中致心律失常作用危險(xiǎn)評(píng)價(jià)的最關(guān)鍵指標(biāo)。目前，有越來越多的研究關(guān)注HCM患者的QTc改變[18-19]。Gray等研究分析了164例埋藏式心臟復(fù)律除顫器(Implantable cardioverter defibrillator, ICD)置入術(shù)后的HCM患者，結(jié)果顯示QTc延長患者ICD放電的危險(xiǎn)性是QTc正常患者的3倍，直接證明HCM患者QTc延長與心臟事件相關(guān)[20]。我們團(tuán)隊(duì)初期研究也提示QTc延長可以預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)術(shù)后復(fù)發(fā)[21]。本研究樣本量增加至120例，QTc>448 ms仍是心房顫動(dòng)術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因素。Mayo Clinic最新研究納入1 615例HCM患者，研究顯示QTc>450 ms是心臟性猝死的預(yù)測(cè)因素[22]。與我們的QTc預(yù)測(cè)值基本一致。

導(dǎo)管消融術(shù)已經(jīng)成為HCM患者藥物治療無效心房顫動(dòng)的治療策略[23-24]。但HCM患者心房顫動(dòng)的導(dǎo)管消融復(fù)發(fā)率高[8,25]。有研究表明在導(dǎo)管消融1年后，心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)率達(dá)50%[9]。本研究隨訪13.4個(gè)月，竇性維持率為42.5%，與國外研究在歐美人群HCM患者中觀察到的結(jié)果相似。Natale研究小組[9]發(fā)現(xiàn), HCM合并心房顫動(dòng)患者術(shù)后的心律失常復(fù)發(fā)多見于術(shù)后3～9個(gè)月內(nèi)，本研究也發(fā)現(xiàn)多數(shù)復(fù)發(fā)(75.4%)發(fā)生在1年以內(nèi)，fQRS+和QTc延長的患者術(shù)后1年復(fù)發(fā)增加1倍，可能與心房纖維化導(dǎo)致電基質(zhì)重構(gòu)相關(guān)。也進(jìn)一步提示fQRS和QTc聯(lián)合可用于預(yù)測(cè)合并心房顫動(dòng)的HCM患者的導(dǎo)管消融術(shù)后轉(zhuǎn)歸。因此，HCM合并心房顫動(dòng)、尤其是合并持續(xù)性心房顫動(dòng)的患者，在PVI的基礎(chǔ)上可能需要進(jìn)行心房基質(zhì)改良(如線性消融等)才能預(yù)防遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)。

本研究的不足之處。第一，單中心研究，樣本量較小。第二，患者術(shù)前未行心臟MRI評(píng)估，無法分析fQRS、fQRS分布的導(dǎo)聯(lián)與心肌纖維化嚴(yán)重程度的關(guān)系。第三，隨訪過程中采用標(biāo)準(zhǔn)心電圖和動(dòng)態(tài)心電圖為主要檢測(cè)手段，有可能低估無癥狀性心房顫動(dòng)的復(fù)發(fā)率。第四，不是所有HCM患者有基因檢測(cè)結(jié)果。

綜上所述，本研究報(bào)道120例HCM合并心房顫動(dòng)患者導(dǎo)管消融術(shù)的單中心經(jīng)驗(yàn)，研究發(fā)現(xiàn)單次手術(shù)后長期隨訪，fQRS+和QTc延長患者的手術(shù)成功率更低。QTc和fQRS是HCM合并心房顫動(dòng)患者導(dǎo)管消融術(shù)后心律失常復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因素。QTc和fQRS聯(lián)合更好預(yù)測(cè)該類患者心房顫動(dòng)射頻術(shù)后轉(zhuǎn)歸。