全血細胞計數預測急性肺栓塞院內死亡的多因素分析

馬亞青 張詠梅 毛毅敏

急性肺栓塞的危險評估是治療的基礎，有助于幫助臨床醫生識別那些高死亡風險的患者以改善他們的預后[1]。目前肺栓塞預后評估的指標有肺栓塞嚴重程度指數(pulmonary embolism severity index, PESI)及其簡化版(simplified pulmonary embolism severity index, sPESI)，BNP及NT-ProBNP、影像學右心功能不全、肌鈣蛋白等[1-2]。但有些指標實施不便不足以滿足臨床應用。全血細胞計數是一項廉價的、易于實施的實驗室檢查，已有研究顯示其中的紅細胞分布寬度、血紅蛋白含量等與肺栓塞的預后有關[3-6]，而其他指標在肺栓塞預后中的研究有限，且有限的研究并沒有納入影像學右心功能不全指標、BNP等這些經典的預后指標。因此，我們開展此項研究以探討全血細胞計數中哪些指標在急性肺栓塞的預后評估中有價值。

資料與方法

1.病例選擇 回顧性收集2013年1月至2017年3月,在河南科技大學第一附屬醫院住院治療的出院主要診斷為急性肺栓塞的患者共585例。以下病例被排除：原發血液系統疾病10例，2周內輸血9例，2周內規律使用免疫抑制劑或糖皮質激素7例，臨床證據的感染或炎癥性疾病38例，影像學資料缺乏或不合格49例，血液學檢查不合格43例。最終429例患者納入了我們的研究，醫院內全因死亡33例(7.7%)。

2研究方法 收集患者的人口學特征、基本生命體征、既往病史、全血細胞計數、NT-ProBNP、影像學檢查等指標。超聲心動圖出現以下任意一項指標即判定為右心功能不全(UCG-RVD)：①右心室舒張末期直徑>30 mm；②右心室/左心室直徑≥1；③三尖瓣反流壓差>30 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)[7]。CT診斷右心功能不全的指標為:四心腔界面右心室/左心室直徑≥1或右心室橫徑>30mm[8]。影像學指標及血液學指標需為診斷肺栓塞前72 h或診斷肺栓塞后24 h內的指標，且必須系溶栓治療之前的檢查。以醫院內全因死亡為終點事件。

3統計學方法 使用SPSS24.0統計軟件進行數據分析。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗結合直方圖對計量資料進行正態性檢驗，正態分布的計量資料以均數±標準差表示,比較采用兩獨立樣本的t檢驗，非正態分布的計量資料采用中位數(M)及四分位數間距(P25，P75)表示,比較采用Mmann-Whitney U秩和檢驗，。計數資料以率和構成比表示,采用χ2檢驗或Fisher’s精確概率法。預后因素分析采用非條件二分類Logistic回歸，變量的篩選采用基于最大似然比的向前步進法。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.一般臨床資料 生存組及死亡組比較發現年齡、惡性腫瘤、4周內手術或臥床制動、呼吸頻率、脈搏、sPESI、NT-ProBNP、肌鈣蛋白I及全血細胞計數中的WBC、中性粒細胞(neutrophil, NEU)、淋巴細胞(lymphocyte, LYM)、NLR、RBC、HGB、紅細胞比容(HCT)、血小板與淋巴細胞比值(platelet to lymphocyte ratio, PLR)，差異具有統計學意義(P<0.05)。而性別、冠心病、糖尿病、高血壓病、慢性阻塞性肺疾病、慢性心力衰竭、收縮壓、超聲心動圖示右心功能不全(ultrasonic cardiogram-right ventricular dysfunction, UCG-RVD)、CT示右心功能不全(CT-right ventricular dysfunction, CT-RVD)、單核細胞(monocyte, MON)、平均紅細胞血紅蛋白含量(mean corpuscular hemoglobin, MCH)，平均紅細胞血紅蛋白濃度(mean corpuscular hemoglobin concentration, MCHC)、平均紅細胞體積(mean corpuscular volume, MCV)、PLT、平均血小板體積(mean platelet volume, MPV)、血小板分布寬度(platelet distribution width, PDW)、血小板壓積(platelet distributing width, PCT)，差異無統計學意義(P>0.05,表1)。

2. 將上述指標中差異有統計學意義的項目納入Logistic回歸分析，其中年齡、脈搏已包含在sPESI，為避免共線性不再納入；HCT、RBC、HGB相關度非常高，為避免共線性并結合臨床實際意義，納入HGB；NT-ProBNP數值差距巨大，轉換為NT-ProBNP/100納入分析；文獻證實CT或超聲心動圖是否存在右心功能不全對肺栓塞預后有重要價值[7-9]，雖然在我們的樣本中兩組之間差異不具有統計學意義依然納入進行分析。Logistic回歸分析結果顯示四周內手術或制動、惡性腫瘤、sPESI、NT-ProBNP、HGB及NLR是急性肺栓塞患者院內死亡的預測因子。全血細胞計數中NLR每增加1，患者發生醫院內死亡的風險增加10.5%，HGB每增加1 g，患者發生醫院內死亡的風險降低2.4%(表2)。

3.對NLR、HGB繪制ROC曲線(HGB以倒數形式繪制)ROC曲線下面積分別為0.752(95%CI：0.676～0.829)及0.648(95%CI：0.545～0.751)，P<0.05。表明這些指標對預測急性肺栓塞醫院內死亡有價值(圖1)。

表1 兩組一般臨床資料比較

表2 急性肺栓塞醫院內死亡的多因素Logistic回歸分析

圖1 NLR及HGB的ROC曲線

討 論

影響肺栓塞預后的因素主要受到患者基礎狀況及肺栓塞嚴重程度兩方面的影響。我們通過多因素分析發現6個影響患者預后的危險因素，從不同的側面反映了肺栓塞患者的狀況，全血細胞計數中NLR及HGB均是獨立于sPESI、NT-ProBNP這些經典預后指標的肺栓塞院內全因死亡的危險因素。

NLR是一個系統性炎癥反應的指標[9]。炎癥反應通過應激而產生的皮質醇分泌增加導致中性系細胞生成增加淋巴細胞凋亡加速，導致NLR增高[11]。炎癥可以導致靜脈壁血管內皮損傷，膠原蛋白暴露，最終導致血栓形成，血栓亦可刺激靜脈壁發生顯著炎癥反應[12]。肺栓塞時除血栓對靜脈刺激產生局部的炎癥反應外，肺動脈的阻塞及繼發的嚴重缺氧引起神經激素和腎上腺素系統激活引起全身的炎癥反應伴隨大量炎癥介質的釋放，可進一步誘導內皮細胞和單核細胞合成并釋放更多炎癥因子形成炎癥瀑布反應和促進血栓形成[4]。這些炎癥因子可能增加組織損傷及肺動脈高壓和右心功能不全的發生率進而導致死亡風險增加[13]。 Cavus 等[14]的研究納入了266例肺栓塞患者及126例健康對照者，發現肺栓塞患者NLR顯著高于正常對照組，肺栓塞死亡組的NLR顯著高于生存組，在調整了年齡、血氣分析、D-Dimer、中性粒細胞及淋巴細胞后，NLR升高是急性肺栓塞30 d死亡的危險因素。Kayrak等[15]的研究也顯示出同樣的結果，該研究對359例急性肺栓塞患者多因素分析，納入了年齡、心率、白細胞計數、溶栓治療、NLR等共13項指標進行COX風險回歸分析，NLR是肺栓塞30 d死亡的預后因素。

貧血導致死亡風險增加的機制可能有以下幾點：① 肺栓塞同時合并貧血時，除肺栓塞本身導致的肺通氣血流比例失調而發生氧氣交換障礙之外尚存在氧運輸障礙，組織細胞缺氧更加嚴重；②缺氧、縮血管物質分泌增多及反射性肺動脈收縮痙攣進而引起肺血管阻力增加及肺動脈壓力進一步升高，最終導致右心功能不全，引起右心室擴張、室間隔左移，導致LVEDV左心回心血量、心排血量及冠狀動脈(特別是右冠狀動脈)供血量減少，加之缺氧及心肌耗氧增加，加重右心室心肌缺血，進一步加劇右心功能損害及心源性休克，持久的惡性循環終致右室梗死，循環衰竭以致死亡[16]。 Jimenez等[17]分析了一個單中心的764例急性肺栓塞患者。較低的血紅蛋白水平與最近出現出血、肌酐增高和血流動力不穩定相關。在多變量分析中，低血紅蛋白被證明是一個獨立的預測死亡率的危險因子。Jacques 等[18]評估來自美國的14 276例主要診斷為肺栓塞的患者，多因素分析調整患者因素與醫院因素后，HGB每減少1各單位30 d死亡率增加18%，出院的概率減少4%。與我們的研究相一致。

另有報道全血細胞計數中RDW及PLR與肺栓塞的預后相關[4]。RDW反映了紅細胞體積的異質性程度，傳統上主要用于貧血的鑒別診斷。但貧血并非導致RDW增高的唯一原因，它和其他炎癥參數一樣在炎癥反應時增加[3]。急性肺栓塞患者RDW升高可能是炎癥反應和貧血共同產生的結果，它的價值在我們的研究中可能被HGB和NLR所覆蓋。我們的研究中死亡組PLR明顯高于生存組，但多因素分析它不是一個獨立的危險因素，并且死亡組與生存組PLT差異無統計學意義。Akgullu 等[19]及Kayrak 等[15]的研究也均未發現死亡組的血小板計數高于生存組。血小板在靜脈血栓中的作用可能不像在動脈血栓中那么重要。兩組之間PLR的差異主要是淋巴細胞減少的結果。

本研究有一定局限性：①這是一項單中心的回顧性研究；②可能部分重癥患者尚未經CTPA確診為肺栓塞便已死亡，會對結果有一定影響；③可能有較多的因素會影響全血細胞計數，非常難以控制這些混雜因素，比如很難將肺栓塞與肺部感染截然的區分開來；④該研究為回顧性研究，有些患者相關資料缺失或不符合要求給與刪除，可能會對結果產生一定偏倚。

全血細胞計數中HGB和NLR均是肺栓塞院內死亡的危險因素， NLR及HGB可能為肺栓塞風險評估提供BNT-ProBNP等經典指標以外的價值，比如是不是可以在現有基礎之上幫助我們識別中高危組肺栓塞的血流動力學不穩定的患者以改善預后，有待于進一步的研究來發現。