冠心病血瘀證分子生物學的文獻計量學研究＊

白 京，李 軍，陳恒文，何浩強，陳 光，惠小珊，王 階＊＊

（1. 陜西中醫藥大學第一臨床醫學院 咸陽 712046；2. 中國中醫科學院廣安門醫院 北京 100053）

《中國心血管報告2018》[1]示心血管疾病現患人數2.9 億，其患病率在持續上升，是導致死亡的主要原因之一[2]。其中冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，簡稱冠心病（Coronary heart disease，CHD）為心血管疾病死亡的首要因素[3-4]，已經嚴重危害到人類的健康。在中醫學中冠心病屬“胸痹心痛”范疇，其中血瘀證是冠心病的核心病機之一[5-6]，占經冠脈造影證實的冠心病患者中醫證候的56.80%[7]，其診斷已趨于規范化。分子生物學是從分子水平闡明生命現象和本質的科學，其發展為傳統的冠心病血瘀證的研究提供了新的生物技術和方法[8]。

文獻計量學[9]是用數學和統計學的方法對相關文獻進行定量分析研究的學科。而CiteSpace[10-11]是一個通過對特定領域文獻進行計量，探尋出學科領域演化的關鍵路徑及知識轉折點并繪制出可視化圖譜的軟件。本文利用文獻計量學分析方法結合CiteSpace 軟件對納入的相關文獻進行定量分析，探測該領域的發展軌跡、熱點、前沿等[12-13]，以期對CHD 血瘀證分子生物學的應用與研究提供參考。

1 數據來源及研究方法

1.1 數據來源

以中國知識資源總庫（CNKI）、中國學術期刊數據庫（Wanfang Data）、中文科技期刊數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻服務系統（SinoMed）為檢索平臺檢索有關冠心病血瘀證分子生物學的文獻。

1.2 檢索策略

檢索策略為選取檢索詞構建檢索式進行專業檢索，檢索式根據數據庫的不同而分別制定。檢索詞為：冠心病、心絞痛、冠狀動脈粥樣硬化、缺血性心臟病、胸痹、心痛、胸痛、血瘀證、生物標志物、基因、蛋白質、代謝、轉錄、分子等。檢索時間為各庫建庫-2020年1月20日。

1.3 文獻納排標準

1.3.1 納入標準

符合主題為冠心病血瘀證分子生物學研究的文獻。

1.3.2 排除標準

重復發表的文獻；數據不全、無法獲取全文的文獻；經驗總結、報紙、會議類型的文獻；不符合主題的文獻。

1.4 數據篩選

初始檢索795 篇文獻，利用NoteExpress3.2.0 軟件剔除232篇重復文獻，然后閱讀文題和摘要進行初篩，嚴格根據納排標準排除不符文獻256 篇，再次閱讀文題和摘要進行復篩，必要時閱讀全文，排除不符文獻13篇，最終納入294篇文獻。

1.5 數據處理及分析

對納入的294篇文獻的不全信息進行查找并補充完整，隨后導入至CiteSpace5.5.R2中，利用內置的數據轉換器將其轉換成軟件認可的格式進一步對納入文獻的發文量、年份、作者、機構、關鍵詞做出文獻計量學及可視化分析。

在生成的圖譜中，一個節點代表一位作者、研究機構或關鍵詞，節點的大小由頻次決定，頻次越高，節點就越大，節點圈中的顏色表示不同時間內出現的頻次；節點之間的連線表示存在共現，線條的粗細表示共現強度，線條顏色代表時間，冷色調表示研究時間較早，暖色調表示研究時間較近[11]。

2 研究現狀分析

2.1 文獻特征及發表時間分析

建庫-2020年1月20日發表的關于冠心病血瘀證分子生物學研究的文獻共294 篇，其中期刊論文196篇，碩博士論文98 篇。2003年以前共發表7 篇文獻，說明此期間學者對冠心病血瘀證分子生物學方面的關注較少；自2003年開始學者對該方向的研究不斷增加，年發文量雖有波動，但整體呈上升趨勢；2017年發表的論文量最高，有32 篇，占總數的10.88%；由于檢索時間的緣故，故2020年0 篇文獻不具代表性（圖1）。

圖1 CHD血瘀證分子生物學相關文獻發表時間分布圖

2.2 作者分析

2.2.1 共現分析

作者共現圖譜根據施引文獻的作者合作繪制，兩位作者出現在同一篇文獻中即代表一次合作（圖2）。納入文獻的作者發文頻次排名前20的作者，其中發文量最高的作者是王階，其發文量為39 篇，占總發文量的13.27%；發文量≥10的作者有9位，總共發表154篇論文，占總數的52.38%，；王偉和鄭景輝的Centrality中介中心性最高為0.12（表1）。

圖2 CHD血瘀證分子生物學研究作者合作共現圖

表1 CHD血瘀證分子生物學發文排名前20學者

綜合各數據可以看出王階學者很早就投入于冠心病血瘀證分子生物學方面的研究，而且對于該領域的深入及發展做出了較高貢獻；中心性≥0.1 的視為關鍵節點，王偉和鄭景輝發表的相關文獻可重點關注；圖譜中可以看出此領域已經形成5 個固定的合作團隊，其分別以王階、袁肇凱、王偉、陳可冀、張紅栓為中心展開研究。

2.2.2 突現分析

對作者進行Burst Terms 突發性探測，找出排名前10 的作者（表2）。王階作者的burst 強度最高，其在1997年-2006年期間對冠心病血瘀證分子生物學的研究呈突發式增長；其余9 位作者平均在2011年前后對該領域的研究增加；簡維雄、陳光、劉詠梅為該領域近幾年的熱門及前沿學者。

表2 排名前10的作者突現表

2.2.3 發文機構及合作分析

對納入文獻的發表機構進行統計，找出排名前5的機構，分別為中國中醫科學院廣安門醫院、廣西中醫藥大學、中國中醫科學院中藥研究所、廣西中醫藥大學第一附屬醫院、北京中醫藥大學，發文頻次及構成比分別為35（11.9%）、27（9.18%）、25（8.5%）、24（8.16%）、21（7.14%）。中國中醫科學院廣安門醫院的發文量最高，頻次為35篇，為熱門研究機構。

圖譜中節點最大的是中國中醫科學院廣安門醫院，說明該機構在此領域投入的研究較多，而其與北京中醫藥大學、中國中醫科學院中藥研究所的合作較為密切；該領域的研究主要以中國中醫科學院、北京中醫藥大學、廣西中醫藥大學、湖南中醫藥大學為中心展開（圖3）。

圖3 研究機構合作共現圖

2.3 關鍵詞分析

2.3.1 共現分析

提取出納入文獻的關鍵詞，將表達意思相同的合并，如“冠心病”和“冠狀動脈粥樣硬化”可合并為“冠心病”，剔除無意義關鍵詞，找出頻次排名前20的關鍵詞（表3）。其中“冠心病”“血瘀證”因檢索策略的緣故，頻次最高。結合知識圖譜（圖4）可看出該領域研究的熱點。

表3 CHD血瘀證分子生物學文獻排名前20的關鍵詞

以下關鍵詞均為本領域的研究熱點，而中介中心性＞0.1 的關鍵詞更是本領域的重要轉折點，有代謝組學、miRNA、生物標志物、蛋白質組學、生物學基礎。

圖4 關鍵詞共現圖

2.3.2 突現分析

用Burst Term 突發性探測找出排名前10 的突現詞，可以看出此領域一段時間內學者們突然涌現的專注點以及隨著時間的更新所發生的轉移，結合關鍵詞知識圖譜可探測該領域的研究前沿（表4）。

表4 排名前10的關鍵詞突現表

3 研究熱點及前沿

綜合知識圖譜及相關文獻發現，冠心病血瘀證在分子生物學層面的研究主要涉及病理生理機制、基因組學、蛋白質組學、轉錄組學、代謝組學、表達遺傳學、中醫證候、遺傳等方面。結合相關文獻、知識圖譜及突現探測可知該領域近年來的研究熱點及前沿聚焦于以下幾個方面：

3.1 代謝組學

代謝組學的中介中心性達0.32，且于2010年-2013年突現，是此領域研究的熱點及重要轉折點。代謝組學[14]是研究一個系統（細胞、組織或有機體）在給定條件下的整體代謝物的分布，是分子生物學的重要組成部分，其相關技術已經廣泛的用于疾病的診斷[15]。代謝組學能夠通過檢測人體內各種代謝物的變化來測量由疾病或醫療引起的人體內代謝網絡的變化，這在揭示復雜疾病的機制方面具有明顯的優勢，尤其在判斷冠心病及其嚴重性方面靈敏度較高[16-17]，為冠心病中醫微觀辨證提供客觀依據。王勇[18]等采用NMR技術檢測制備的心肌缺血血瘀證小型豬和假手術的血清代謝物，結果顯示糖、脂質代謝紊亂，檸檬酸通路異常與冠心病血瘀證密切相關。陳夏[19]等在課題前期檢測出葡萄糖、甘油、木糖醇、馬尿酸、油酸酰胺、丙酮為差異代謝物，在此基礎上進行生物信息學分析，發現CHD 血瘀證患者代謝產物通路主要為半乳糖代謝和酮體的合成與降解通路。代謝組學的相關研究從分子層面對冠心病血瘀證的發病機制及診斷和治療提供客觀依據，促進了該領域的發展。

3.2 DNA甲基化

DNA 甲基化是一種重要的表觀遺傳調控機制，是指在DNA甲基化轉移酶的作用下，在基因組CpG二核苷酸的胞嘧啶5′碳位共價鍵結合一個甲基基團。異常的DNA 甲基化表達引起相應調控網絡紊亂是冠心病發生進展的重要環節。

唐梅森[20]等運用焦磷酸測序技術檢測受試者的外周血，結果發現CHD 血瘀證患者的ER-α、Gp6 基因啟動子區甲基化狀態高于健康人，并提出ER-α基因位點rs117301可能和CHD 血瘀證的發生發展有相關性。陳光[21]等運用Sequenom質譜檢測技術，研究CHD血瘀證患者IL-6基因啟動子區甲基化狀態，結果顯示血瘀證患者IL-6 基因啟動子甲基化水平存在高于非血瘀證組的趨勢。目前從DNA 甲基化角度[22]去探索CHD血瘀證的實質是此領域的熱點及前沿之一，為該領域的研究提供了更多的客觀依據。

3.3 中醫證候

中醫證候[23-24]實質研究較為復雜，其對中醫現代化的發展有重大意義。辨證，是中醫理論的核心，而現代中醫證候研究需要找出合適的方法來揭示其潛在的機制，從分子生物學層面去闡釋中醫證候是該領域的研究前沿[25-26]，為中醫證候實質的探索提供了新的技術和思路。

4 討論

本文基于CNKI、萬方、VIP、SinoMed 4個中文數據庫對冠心病血瘀證分子生物學方面做出了文獻計量學研究，利用CiteSpace 的可視化分析功能將納入文獻之間的關系以知識圖譜的方式展現出來，幫助我們更直觀的了解該領域的研究歷史、發展軌跡、研究熱點及前沿等。

該領域的文獻量逐年上升，表明對其的研究在不斷增加，但總體文獻量較低，研究還不夠深入；研究學者已形成數個固定團隊，團隊中作者的合作緊密，但各團隊之間缺乏合作；存在固定的研究機構，但各研究機構之間合作較少，各團隊及機構之間應加強合作，分享及交流不同的研究心得和成果，以促進該領域更深的發展。

關鍵詞能反映出一篇文章的主題及側重點，也能看出該領域的研究熱點。通過關鍵詞頻次表、知識圖譜可看出研究的熱點涉及病理生理機制、組學、中醫證候等方面。其中組學技術近年來飛速發展，不同的組學可以揭示不同的問題，對冠心病血瘀證分子層面的研究各有價值。但目前的研究多是單組學的平行研究，可進行多組學、多技術的融合，并將組學技術與中醫證候的實質研究相結合，使中醫證候更加規范化、科學化。而最主要的熱點及前沿聚焦于以下三個方面：代謝組學、DNA甲基化、中醫證候。

本研究未納入外文文獻，且文獻質量參差不齊，結果可能較局限，故期今后能進行更全面的研究，從而全面的了解該領域，并期望該領域的研究越來越深入，促進對冠心病血瘀證的發病機制及發展過程的深入理解和研究，提高疾病的診斷水平及臨床療效，使最終能達到防治冠心病的目的。