水隔 離技術對降低肝被膜下腫瘤微波消融術后殘存的效果評價

劉 沖，何金瞳，李 天，隋凱達，張洲博，洪 鐸，蘇洪英，邵海波

影像引導下經皮微波消融（MWA）術作為一種腫瘤微創治療手段，具有損傷小、并發癥少并可與手術切除相媲美的療效的特點，同時還有消融范圍大、熱沉降效應小等優點，近來已廣泛應用于不適合手術切除的肝臟惡性腫瘤的治療[1-2]。然而，當腫瘤位于膈下、肝被膜下、靠近胃腸道時，MWA可損傷毗鄰結構或器官，引發并發癥[3-4]。水隔離技術的運用為上述問題提供了解決途徑，同時擴大了MWA的適應證[5]。然而，應用水隔離技術對肝被膜下腫瘤MWA后腫瘤完全消融率或腫瘤殘存率的影響卻鮮見報道，本研究旨在探索水隔離技術對肝被膜下惡性腫瘤MWA的腫瘤殘存率是否有影響，并探索相關的影響因素。

1 材料與方法

1.1 患者資料

回顧性分析2015年7月至2019年2月我院介入科診斷為肝惡性腫瘤并行影像引導下MWA術患者共374例。納入標準：①原發性肝癌與繼發性肝癌；②肝被膜下腫瘤，定義為腫瘤距離肝被膜＜5 mm；③肝臟腫瘤數目＜3個，最大直徑≤3 cm或單個最大直徑≤7 cm； ④肝功能Ch ild-Pugh分級A/B級；⑤血小板（PLT）＞50×109/L；⑥不適合外科切除或患者原因拒絕外科手術；⑦術前均簽署知情同意書。排除標準：①肝功能Child-Pugh分級C級；②嚴重凝血功能障礙及嚴重合并癥患者。共入選患者102例，122個腫瘤。根據病灶消融前是否行水隔離技術分為兩組：水隔離組和對照組。水隔離技術詳見治療方法。水隔離組37例共47個腫瘤，平均腫瘤直徑（26.6±11.5）mm，對照組為直接行MWA術，65例75個腫瘤，平均腫瘤直徑（29.4±18.3）mm；記錄患者在消融前是否行TACE治療及腹部外科手術史。腫瘤特點中，新發定義為該腫瘤在消融前未行任何治療；殘留定義為該腫瘤在此次消融前已應用其他治療方案治療，但未完全根除。入組腫瘤基線資料詳見表1。

1.2 方法

1.2.1 水隔離技術

1.2.1.1 超聲引導（Philips iU22）：超聲導引下置入18 G PTC（percutaneous transhepatic cholangiography，Hakko，Tokyo，Japan）針于肝被膜與壁腹膜或毗鄰的危險結構之間，到位后退出針芯，沿外套管注入0.9%NaCl溶液，注水無阻力后接加壓裝置，注入100～1 500 mL至腫瘤側肝被膜與腹膜壁或橫膈分離至少0.5 cm。

1.2.1.2 CT引導（Philips MX-16）：依據腫瘤位置選取不同位置為進針點：①肝臟膈面被膜下：以劍突下膈肌附著薄弱處進針（PTC針）至肝被膜與壁腹膜之間，拔除針芯注入0.9%NaCl溶液至肝被膜與壁腹膜分離；②臟面被膜下：此處通常與胃腸道、膽囊、腎臟上級及大血管毗鄰，CT引導下將PTC針置入毗鄰臟器與肝被膜之間，注入0.9%NaCl溶液或2%對比劑溶液以分離毗鄰臟器。

1.2.1.3 超聲或CT引導原則：選取 哪種引導設備取決于病灶的良好顯示、適當的穿刺路徑及術者的習慣。通常超聲是首選的引導手段，當超聲在顯示病灶有困難時運用CT引導和監視。肝臟腫瘤TACE后因碘油在CT影像顯示清晰而具有良好的定位功能因而通常首選CT引導。（＞2 cm），功率40～60 W進行消融；術中用超聲或CT監視，超聲需以氣體完全覆蓋腫瘤邊緣＞0.5 cm，CT則術中平掃低密度區域超過腫瘤邊緣0.5 cm以上；拔除消融針的同時關閉冷卻系統至少5 s以上用于止血。整個消融時間在4～24 min（平均6 min）。

表1 水隔離組與對照組基線資料對比

1.2.3 療效評價 術中超聲或CT檢查提示消融范圍覆蓋腫瘤及邊緣0.5 cm以上定義為消融技術成功，并被記錄；術后1個月行增強CT/MR以評價消融療效，消融病灶無強化為完全消融，消融病灶邊緣部分實性強化為消融不完全，定義為腫瘤殘存[6]；并發癥在術后按SIR評分系統評估記錄[7]。示例見圖1。

1.3 數據處理及分析

采用SPSS22.0（IBM，Armonk，NY）軟件進行統計學分析，計量資料服從正態分布的數據采用（）表示，組件比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以卡方檢驗（χ2）比較兩組差異；影響腫瘤局部殘存的單因素和多因素分析采用logistic回歸分析；分層分析采用 Cochran's and Mantel-Haenszel檢驗（CMH檢驗）；P＜0.05定義為差異有統計學意義。水隔離失敗的1例患者（1個腫瘤）在療效評價分析時被剔除。

當無適當穿刺路徑或穿刺后注入0.9 NaCl溶液后局部包裹或注入0.9 NaCl溶液量達到1 500 mL后水隔離帶仍未達到5 mm以上，則為水隔離技術失敗，該患者改為其他治療方案治療。記錄水隔離技術成功率。

1.2.2 MWA治療 所有病例均全麻下以超聲或CT引導下進行經皮MWA術。水隔離組術前行水隔離。消融程序在MWA治療系統（KY-2000，中國南京，康友醫療）輔助下以15 G水冷卻消融針（前級0.5～1.1 cm）單針（＜2 cm）或多針多次消融

2 結果

入選102例（122個）肝惡性腫瘤中，原發性肝癌68例79個，肝轉移瘤34例43個，其中來源于結腸癌34例，乳腺癌3例，胃癌2例，胰腺癌2例，壺腹癌1例，鼻咽癌1例。腫瘤距肝臟被膜（3.01±1.02） mm（0～4.8 mm）。非肝硬化患者例數在對照組中占比較高（34.8%比61.3，P＜0.05），性別、年齡、腫瘤大小、類型、特點、引導方式、是否靠近血管、腫瘤位于肝段、術前TACE治療及腹部外科手術史在兩組中無統計學差異。水隔離技術，操作一般耗時（12±3） min （10例15 min），人工腹水隔離厚度（7.0±1.3） mm （6～10 mm）。水隔離技術操作成功46例，失敗1例，技術成功率97.9%。其中超聲引導38例，失敗1例，技術成功率97.4%（37/38）；CT引導9例，技術均獲成功。平均注水量（743.6±259.8） mL（50～1 500 mL）。102例患者（122腫瘤）中有10例（13個腫瘤）有腹部外科手術史，13個腫瘤中10個腫瘤在對照組，3個腫瘤在水隔離組（1個腫瘤水隔離失敗），水隔離成功率與腹部外科手術史差異無統計學意義（P=0.071）。水隔離失敗腫瘤位于Ⅷ段，該腫瘤患者曾行部分肝葉切除，超聲引導下水隔離時造成右側胸腔積液，術后3 d自行吸收完全。所有腫瘤均完成MWA治療，消融技術成功率100%。

圖1 治療及隨訪過程

所有病例均在術后1個月完成增強CT/MR掃描，水隔離組與對照組腫瘤殘存率分別為 6.5%、21.3%（P=0.03）。單因素分析提示水隔離技術［OR=0.257，95%CI（0.071～0.939），P=0.03］，腫瘤大小［OR=1.107，95%CI（1.055～1.061），P＜0.001）］對術后腫瘤殘存亦有顯著影響。Logistic多因素回歸分析顯示 水隔離技術的運用可顯著降低腫瘤的殘存率［OR=0.202，95%CI（0.048～0.849），P=0.029］，而隨腫瘤直徑的增加消融術后殘存率隨之增加，當腫瘤直徑＞3 cm時，消融術后腫瘤殘存率顯著增加［OR=18.449，95%CI（5.242～64.933），P＜0.001］。年齡、性別、腫瘤類型、特點及引導方式對腫瘤殘存無影響，見表2。CMH分層分析提示肝臟原發腫瘤［OR=0.123，95%CI（0.015～1.019），P=0.025］、術前行TACE治療的腫瘤［OR=0.111，95%C（I0.013～0.965），P=0.022］、膈下肝被膜下腫瘤［ OR=0.081，95%C（I0.009～0.741），P=0.022］相比肝繼發惡性腫瘤、術前未行TACE治療的腫瘤及非膈下肝被膜下腫瘤在應用水隔離技術降低腫瘤殘存率方面的作用更加明顯。見圖2。

24例患者術后出現不同程度并發癥。水隔離組7例患者出現次要并發癥，表現為肝區局部不適、疼痛、嘔心、嘔吐、發熱，均術后2～3 d緩解；1例（SIRD級）患者術后出現主要并發癥，表現為黃疸，檢查提示消融區域膽道梗阻，行PTCD引流后好轉。對照組14例患者出現次要并發癥，2例主要并發癥，1例 （SIRD級）術后高熱、肝區疼痛明顯，檢查提示肝膿腫，行穿刺置管引流，1周后帯管出院，1個月后復查肝內濃腔消失、無發熱行外引流管拔除；1例（SIRC級）出現無癥狀氣胸，3 d后自行吸收。兩組并發癥發生差異無統計學意義（P＞0.05）。所有病例無膽囊、胃腸道損傷、腹腔出血、種植轉移等重度并發癥發生，見表3。

表2 水隔離組、對照組單因素及多因素分析

圖2 水隔離技術對微波消融后殘存率的影響-分層分析

表3 并發癥

3 討論

位于肝被膜下的腫瘤，其通常毗鄰重要結構，膈面毗鄰膈肌、心臟，臟面毗鄰胃腸道、膽囊和腎臟，少數毗鄰脈管系統，導致MWA受限。自第1例膈下肝惡性腫瘤成功運用水隔離技術分離橫膈后行MWA以來，水隔離技術因具有使毗鄰非靶組織免受到消融過程中附帶損傷的作用而被廣泛運用并被證實為一種安全有效的方法[8-9]。然而，肝被膜下腫瘤MWA術前應用水隔離技術是否影響腫瘤完全消融率則鮮見被報道。本研究分析兩組MWA術后腫瘤殘存率上的差別，提示水隔離有助于降低被膜下腫瘤的殘存率（6.5%對21.3%，P=0.030），與之前方和平等[10]和涂福平等[11]報道的殘存率相近。這可能與水隔離層的保護使得手術醫師更加積極的處理腫瘤有關。以往，手術醫師在治療被膜下腫瘤時，考慮到消融可能帶來的附損傷，更加傾向于小功率和使消融針位置更加偏向肝實質內，導致腫瘤殘存；當有水隔離的保護時，手術醫師在處理腫瘤時會更加的積極，以達到完全消融。

本研究中，單因素和多因素分析均未能提示TACE對殘存率的影響；分層結果提示TACE組水隔離技術能提升完全消融率（P=0.022，OR=0.111），可能與下列因素有關：首先是TACE后腫瘤在監視系統中能夠被更好地識別，使后續影像下引導定位更加準確；其次是TACE后由于碘油的沉積而使腫瘤局部擁有更好的熱傳導效率，可擴大消融范圍；再次，與TACE后腫瘤微灌注減低導致的更大熱沉積有關[12]。同時也有文獻報道TACE后再行消融較單純行消融有更高的總生存期，支持TACE后消融擁有更高的完全消融率的結論[13]。但TACE組整體殘存率明顯高于非TACE組（20.8%比12.8%），考慮到腫瘤大小對殘存影響巨大[14]，遂對兩組腫瘤大小進行了比對，發現有TACE組腫瘤大小明顯大于非TACE組，差別有顯著意義（均值 24.058 mm 比35.002 mm；P＜0.001），這解釋了TACE組為何殘存率較高，本研究單因素及多因素分析亦提示腫瘤大小顯著增加術后殘存率（P＜0.001）。

多因素分析傾向性于原發腫瘤殘存率好于繼發腫瘤（14.1%比18.6%），但差異無統計學意義（P=0.069），將其分層后，發現在肝臟原發腫瘤中，運用水隔離技術有更低的腫瘤殘存率（0.042比0.692；OR=0.123），本研究認為可能是肝臟繼發惡性腫瘤惡性程度較高，掩蓋了水隔離技術的作用，有待更深層次研究解釋這種現象。

分層分析提示膈下腫瘤受水隔離保護，胃腸道實質臟器、單純被膜下腫瘤殘存與運用水隔離技術無顯著差異（P＞0.05）。有文獻報道靠近胃腸道腫瘤消融后療效受水隔離影響，局部殘存及進展較大[15-16]。本研究中靠近胃腸道不受水隔離影響，與靠近胃腸道腫瘤較小（25.1±13.2）mm及MWA具有更強的熱效率有關。膈下病灶受水隔離保護，歸功于水隔離后更好的監視和穿刺路徑，水隔離后消融技術難度下降及增加的消融功率也有助于更完全的消融。

水隔離的建立，本組運用了超聲和CT兩種引導方式，整體技術成功率97.9%。但超聲引導整體殘存率占比較高（17.3%比8.7%），可能與超聲在顯示膈下病灶上的不足有關。超聲易被右肺氣體遮擋使腫瘤不顯示或顯示不全，導致定位不準或不能夠定位，但超聲在術中實時監視消融區域較CT有優勢；而CT在定位上不論在膈下或是臟面均較準確，但需花費更長時間。在建立腹水所用的溶液上，選取了0.9%NaCl溶液，有報道認為5%葡萄糖溶液可能更好，因為5%葡萄糖溶液為非離子形態，消融過程中不會產生離子流而能起到更好的熱隔絕作用[17]，但本研究運用消融儀器是MWA儀，其工作原理的性質[18]規定了其對電解質和非電解質型的溶液均適用。同時還可加入少量對比劑以增加隔離溶液在CT引導下的對比度，更加有利于穿刺針穿刺深度的確定和水隔離的建立。Rhim等[19]指出在肝后上間隙（肝裸區）的肝表面腫瘤因冠狀韌帶的阻隔致水隔離的建立面臨困境。還有文獻報道有上腹部手術史患者，可導致肝臟與周圍組織粘連，進而影響注入NS的彌散和水隔離的建立[20-21]。本研究水隔離失敗腫瘤患者有肝部分切除病史，雖然研究提示水隔離成功率與腹部外科手術史不相關（P=0.071），但可能受限于較小的樣本容量，水隔離失敗1例很可能與外科手術導致的局部粘連有關。

本組發生1例消融術后肝膿腫，經皮穿刺引流后癥狀得到控制，術前消融區域可以見到輕微局限膽道擴張，術后肝膿腫可能與之相關；1例出現術后黃疸，術后檢查提示消融區域膽管狹窄，系消融導致膽道損傷，在給予PTCD后癥狀緩解。因此，在術前影像學發現消融區域內有膽道擴張和增粗膽管存在的情況下，應謹慎消融操作。Kang等[22]報道人工腹水后腹膜播散率6.8%，腹部穿刺活檢為獨立危險因素，本研究無針道種植轉移，因為MWA完成后，在退針的時候會停止水冷卻系統進行針道燒灼，可有效控制針道腫瘤播散。本研究也無腹腔出血并發癥。

本研究也有下列局限性。兩組之間匹配因素過少，可能會影響數據結果的穩定性，組間短期療效需多中心、大樣本研究進一步證實；未對腫瘤療效進行更遠的隨訪，兩組無疾病進展生存期及生存率無法推斷，值得進一步長期隨訪研究。