沙庫巴曲纈沙坦治療不同病因慢性心力衰竭患者的臨床效果

唐碧 朱磊 朱明利

[摘要] 目的 觀察沙庫巴曲纈沙坦在不同病因所致的慢性心力衰竭患者治療后的臨床效果。 方法 選取蚌埠醫學院第一附屬醫院2018年1月～2019年4月收治的74例左心室射血分數（LVEF）≤40%的慢性心力衰竭患者作為研究對象，依據心功能分級將其分為Ⅱ級亞組（7例），Ⅲ級亞組（33例），Ⅳ級亞組（34例）;依據病因將其分為冠心病亞組（42例），高血壓性心臟病亞組（7例），擴張型心肌病亞組（25例）。所有患者常規抗心衰治療，將血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）替換為沙庫巴曲纈沙坦，標準化治療連續3個月。觀察不同患者臨床療效，比較治療前后各腔室及心功能指標，記錄心血管終點事件發生情況。 結果 不同心功能分級亞組及不同病因亞組臨床有效率比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。不同心功能分級亞組及不同病因亞組治療前后各腔室及LVEF比較，差異均無統計學意義（均P > 0.05）;與治療前比較，Ⅱ～Ⅳ級亞組治療后左室舒張末期內徑（LVd）明顯縮小，LVEF明顯提高，差異均有統計學意義（P < 0.05）。高心病亞組、冠心病亞組、擴心病亞組治療后LVd小于治療前，LVEF高于治療前，差異均有統計學意義（均P < 0.05）。心血管終點事件發生率為9.45%。 結論 沙庫巴曲纈沙坦可明顯改善慢性心力衰竭患者的心功能，且對不同病因及不同心功能分級所致的心力衰竭患者臨床效果基本相同。

[關鍵詞] 沙庫巴曲纈沙坦;慢性心力衰竭;心功能;臨床效果

[中圖分類號] R97? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）03（a）-0160-04

[Abstract] Objective To observe the clinical effect of Sacubitril/Valsartan in the treatment of patients with chronic heart failure caused by different etiologies. Methods Seventy-four cases with chronic heart failure of left ventricular ejection fraction （LVEF） ≤ 40% who admitted to the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College from January 2018 to April 2019 were selected as the study objects. According to cardiac function grade， they were divided into Ⅱ grade subgroups （7 cases）， Ⅲ grade group （33 cases）， Ⅳ grade subgroups （34 cases）. According to the etiology， they were divided into coronary heart disease subgroup （42 cases）， hypertensive heart disease subgroup （7 cases）， dilated cardiomyopathy subgroup （25 cases）. All patients were routine anti-heart failure treatment，and angiotensin converting enzyme inhibitor （ACEI）/angiotensin Ⅱ receptor antagonist （ARB） were replaced by Sacubitril/Valsartan. Qualitative treatment lasted for 3 months. The clinical efficacy of different patients were observed. The indexes of ventricular and cardiac function before and after treatment were compared， and the incidence of cardiovascular end-point events were recorded. Results There was no significant difference in clinical efficacy rate in different etiological subgroups and different cardiac function grades subgroups （P > 0.05）. There was no significant difference in ventricular and LVEF of different cardiac function grades subgroups and different etiological subgroups before and after treatment （P > 0.05）. Compared with before treatment， left ventricular end-diastolic diameter （LVd） significantly reduced， LVEF increased significantly after treatment in Ⅱ-Ⅳ grade subgroups， and the differences were statistical significance （all P < 0.05）; LVd significantly reduced， LVEF increased significantly in after treatment coronary heart disease subgroup， hypertensive heart disease subgroup and dilated cardiomyopathy subgroup， and the differences were statistical significance （all P < 0.05）. The incidence of cardiovascular end-point events was 9.45%. Conclusion Sacubitril/Valsartan can significantly improve the cardiac function of patients with chronic heart failure， and the clinical efficacy of patients with heart failure caused by different etiology and cardiac function grade is basically the same.

[Key words] Sacubitril/Valsartan; Chronic heart failure; Cardiac function; Clinical effect

慢性心力衰竭（以下簡稱“心衰”）是由心臟收縮或舒張功能出現障礙，致使靜脈回心血量不能有效從心臟泵出，以致靜脈系統瘀血、動脈血流灌注不足，體循環障礙、肺循環淤血[1]。冠心病、高血壓、心肌病等引起的心肌損傷，均可使心臟功能及心肌結構發生變化，最終導致心室泵血和/或充盈功能受損。臨床發現，幾乎所有的心血管疾病最終都會發展為心衰[2]。目前我國心衰的常規治療仍以“金三聯”（利尿劑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）抑制劑、β受體拮抗劑）為主，經規范化治療后，仍有相當比例的慢性心衰患者未達到滿意的預后效果，部分心衰患者5年生存率僅為50%[3]。近年，新型心衰治療藥物血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）沙庫巴曲纈沙坦為心衰患者帶來了巨大的益處，且有結果顯示[4]，與標準劑量依那普利比較，沙庫巴曲纈沙坦能使心衰患者的心衰住院風險或心血管死亡風險降低20%。《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[5]提倡ARNI藥物盡早使用，對于紐約心臟病協會心功能（NYHA）Ⅱ～Ⅲ級或有癥狀的射血分數下降的心衰（HRrEF）患者，若能夠耐受血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ACEI/ARB），推薦以ARNI替代ACEI/ARB，以進一步減少心衰的病死率。但其對不同疾病所致的心衰及不同心功能分級（NYHA Ⅱ～Ⅳ級）的臨床心衰患者是否均具有良好的效果，目前尚缺乏臨床研究。本研究觀察74例不同心功能分級、不同病因的心衰患者應用沙庫巴曲纈沙坦后的臨床效果，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月～2019年4月蚌埠醫學院第一附屬醫院收治的慢性心衰患者74例，其中男53例，女21例;年齡32～88歲，平均（64.9±12.8）歲。根據NYHA分級分為Ⅱ級亞組7例，Ⅲ級亞組33例，Ⅳ級亞組34例;根據病因分為冠心病亞組42例，高血壓性心臟病（以下簡稱“高心病”）亞組7例，擴張型心肌病（以下簡稱“擴心病”）亞組25例。治療期間死亡2例。本研究經我院醫學倫理委員會批準，受試者知情同意。

納入標準：①體檢或心臟彩超確診且左心室射血分數（LVEF）≤40%;②病史超過6個月;③年齡20～90歲;④NYHA分級Ⅱ～Ⅳ級[6];⑤依從性良且能夠準時隨訪者。排除標準：①存在嚴重的肝腎等臟器障礙者;②既往出現血管性水腫者;③凝血功能嚴重異常者;④對治療手段存在禁忌者;⑤急性失代償性心衰者。

1.2 方法

采用開放式研究，患者常規抗心衰治療，包括休息、限鹽及使用利尿劑、洋地黃類、擴血管藥物、β-受體阻滯劑、ACEI/ARB、螺內酯等常規抗心衰藥物，將方案中的ACEI/ARB替換為沙庫巴曲纈沙坦（瑞士諾華制藥有限公司，規格：50、100 mg/片，生產批號：20171210），口服，根據患者個體情況（血壓、腎功能）調整劑量（50～200 mg/d），直至最大耐受劑量，規律治療3個月。ARNI治療前停用ACEI 36 h。

1.3 觀察指標

①觀察不同亞組臨床效果。②比較不同亞組治療前后右房左右徑（RAd）、右室前后徑（RVd）、左房前后徑（LAd）、左室舒張末期內徑（LVd）及LVEF變化。③觀察心血管終點事件發生情況。

1.4 療效評價標準

療效評價標準依據《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]，觀察不同病因診斷及不同心功能分級患者的心功能變化情況。有效：心衰臨床癥狀（胸悶、氣短、氣促、疲勞、乏力、少尿、咳嗽、呼吸困難、不能平臥、肝脾腫大、雙下肢浮腫、納差、惡心、嘔吐、腹脹等）控制較好或基本控制，心功能分級提高Ⅰ級以上者;無效：經治療臨床癥狀未得到控制，且心功能分級提高不滿Ⅰ級，甚者病情加劇。有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100%。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用t檢驗，組內兩兩比較采用LSD-t檢驗;計數資料用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同心功能分級亞組及不同病因亞組臨床效果

不同心功能分級亞組及不同病因亞組臨床有效率比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表1。

2.2 不同心功能分級亞組治療前后各腔室及心功能指標比較

治療前后不同心功能分級亞組心衰患者各腔室及LVEF比較，差異均無統計學意義（均P > 0.05）;Ⅱ～Ⅳ級亞組治療后LVd小于治療前，LVEF高于治療前，差異均有統計學意義（均P < 0.05）。見表2。

2.3 不同病因亞組治療前后各腔室及心功能指標比較

治療前后不同病因亞組心衰患者各腔室及LVEF比較，差異均無統計學意義（均P > 0.05）;高心病亞組、冠心病亞組、擴心病亞組治療后LVd小于治療前，LVEF高于治療前，差異均有統計學意義（均P < 0.05）。見表3。

2.4 心血管終點事件發生情況

心血管終點事件發生率為9.45%（7/74），其中死亡2例，心衰加重再入院5例。按心功能分級：心功能Ⅲ級亞組5例，Ⅳ級亞組2例;按病因：冠心病亞組4例，擴張型心肌病亞組3例。

3 討論

慢性心衰是我國目前多見的一種慢性病，是所有心血管疾病的終末階段，也是心血管疾病死亡的重要原因[8]。《中國心血管病報告2018》[9]報道中國人群慢性心衰患病率為0.9%，發病人數達450萬，住院心衰患者的病死率為4.1%。腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統是人體重要的體液調節系統，其過度激活可致心肌肥大、心肌變性、間質纖維化，最終導致心肌重塑，是心衰形成的一個重要機制[10]。利鈉肽是人體內的神經內分泌激素家族，可維持機體水鹽平衡、調節心血管穩態，其主要包括心房利鈉肽（ANP）、B型利鈉肽（BNP）和C型利鈉肽（CNP）。BNP主要由心室肌細胞分泌，在心室肌內以前體pro-BNP形式存在，心室肌細胞感受張力、牽拉等刺激后分泌增加，與其相應的受體結合后通過系列信號轉導通路，發揮舒張血管、降低血管阻力、排鈉利尿、抑制心肌肥厚、抑制心肌纖維化的作用[11]。多系統治療，多靶點調節是目前臨床心衰藥物治療的新趨勢[12]，沙庫巴曲纈沙坦作為首個ARNI藥物，具有雙靶點調節作用[13]，可在阻斷血管緊張素Ⅱ受體的同時有效抑制腦啡肽酶，使利鈉肽降解減少，血清利鈉肽濃度升高，進而發揮一系列生物學效應，抑制心肌重構[14]，是一種全新治療心衰的藥物。

近年來，沙庫巴曲纈沙坦三大臨床研究相繼發表[15-17]，其治療領域覆蓋了心衰疾病全程。PARADIGM-HF試驗[15]結果顯示，與依那普利比較，沙庫巴曲纈沙坦在降低慢性心衰住院率和心腦血管死亡風險方面更有效，亦能降低全因死亡風險，改善患者生活質量。PIONEER-HF研究[18]結果顯示，與依那普利治療比較，急性失代償性心衰住院的血液動力學穩定患者使用沙庫巴曲纈沙坦治療8周，可進一步降低NT-proBNP水平，降低心衰再住院率，且耐受性良好。TRANSITION-HF研究[17]顯示，急性失代償心衰患者在血流動力學穩定后，出院前后應盡早應用沙庫巴曲纈沙坦治療，具有同樣良好的耐受性。目前，我國最新版心衰指南亦推薦沙庫巴曲纈沙坦治療慢性心衰（IB類）[5]。周紅等[19]報道，沙庫巴曲纈沙坦可明顯改善慢性心功能不全患者的心功能，降低NT-proBNP水平，顯著提高其生活質量。魏云杰等[20]以高齡射血分數降低的心衰患者為研究對象，發現沙庫巴曲纈沙坦能有效提高高齡射血分數降低的心衰患者的臨床效果，改善患者心腎功能，減少利尿劑用量及住院次數，但是其對不同病因的心衰、不同程度的心衰治療效果的區別及其對心衰患者心臟結構的變化尚缺乏臨床數據。本研究顯示，經沙庫巴曲纈沙坦治療后，慢性心衰患者的心臟結構及心功能有明顯改善，總有效率為90.54%，且不同亞組結果顯示，治療前后心臟各腔室大小及射血分數組間比較，差異均無統計學意義（P > 0.05），提示沙庫巴曲纈沙坦對不同病因所致的心衰患者均有較好的療效。本研究發現，沙庫巴曲纈沙坦對不同心功能分級（NYHA Ⅱ～Ⅳ級）的心衰患者心功能改善率基本相同;但治療后LVd縮小，LVEF提高，提示沙庫巴曲纈沙坦可有效提升患者的射血分數。可能原因為腦啡肽酶抑制劑能有效提高利鈉肽水平，加快機體尿鈉排泄的同時促進血管舒張，且纈沙坦為RAAS系統抑制劑，能夠抑制RAAS過度激活，抑制心室重構，另外其可能對心室肌細胞尤其是左心室肌細胞具有較高的敏感性[14]。本研究還顯示，心血管終點事件發生率為9.45%。本研究局限性是樣本量較小，隨訪時間較短，有待后續增加樣本量進行更深入地研究。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦可明顯改善患者的心功能，且對不同病因及不同心功能分級的心衰患者的臨床療效基本相同。

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（收稿日期：2019-09-29? 本文編輯：劉明玉）