新發糖尿病治療后短期出現進展性視網膜病變1例報告并文獻復習

羅蓓，蒙碧輝，黃松

糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）的發生發展與糖尿病病程密切相關。陳霞琳等［1］研究顯示，糖尿病病程5～10年者DR發生率為42.86%，10年以上者為75.81%。但2型糖尿病治療前視網膜檢查正常，治療后數個月即出現視網膜病變并進行性惡化者文獻報道較為少見。本文隨訪1例2型糖尿病患者4年余，初診時以胰島素短期強化治療，6個月后即發生視網膜病變且進度迅速，現將其臨床特點、診療經過進行總結，結合文獻探討其可能的發病機制，為臨床醫生提供參考。

1 病例介紹

患者，男，34歲，因多飲、多尿伴體質量下降半年于2014-03-12到廣西醫科大學第一附屬醫院就診，查空腹血糖21.71 mmol/L收住院。否認高血壓史，既往嗜煙、酒，病后已戒。家族中父母及兄弟姐妹無糖尿病史。無家族遺傳病史。查體：血壓 125/84 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa，身高 162 cm，體質量 80 kg，腰圍 101 cm，體質指數（BMI）30.48 kg/m2，其他無異常。

入院完善相關檢查：餐后 2 h 血糖 27.21 mmol/L，糖化血紅蛋白10.3%。血脂：總膽固醇4.8 mmol/L（參考值：3.1～5.2 mmol/L），低密度脂蛋白膽固醇 2.54 mmol/L（參考值：2.70～3.10 mmol/L），高密度脂蛋白膽固醇 1.09 mmol/L（參考值：1.16～1.42 mmol/L），三酰甘油 3.62 mmol/L（參考值 0.56～1.70 mmol/L）。腎功能：尿酸 499 μmol/L（參考值：204～428 μmol/L），其他指標無異常。肝功能、凝血功能無異常，甲狀腺功能無異常，生長激素無異常。胰島自身抗體：抗胰島細胞抗體（ICA）陰性，抗胰島素IgG抗體（IAA）陰性，谷氨酸脫羧酶抗體（GAD）陰性。C肽釋放試驗：0、30、60、120、180 min C 肽分別為 1.81、2.22、3.15、4.80、3.88 ng/ml，內源性胰島素分泌峰值延后，提示胰島功能下降，符合2型糖尿病性改變。尿常規：酮體陰性，24 h尿清蛋白27.9 mg。雙側頸動脈超聲和雙下肢動脈超聲檢查無異常。眼底照相結果無異常（見圖1），肌電圖/誘發電位檢查無異常。入院診斷：代謝綜合征、2型糖尿病、肥胖癥、血脂代謝異常、高尿酸血癥。

初期治療措施：患者為新發2型糖尿病，根據2017年版中國2型糖尿病防治指南，糖化血紅蛋白10.3%（＞9.0%），空腹血糖21.71 mmol/L（＞11.1 mmol/L），有多飲、多尿癥狀，體質量下降，有胰島素強化治療適應證［2］，予胰島素泵（門冬胰島素）強化降糖治療5 d，胰島素總量48.2～50.6 U/d。血糖控制達標后撤泵改為皮下注射門冬胰島素（三餐前各8 U）+地特胰島素（睡前12 U）+二甲雙胍片0.5 g（3次/d）。監測空腹血糖 5.3～6.2 mmol/L，餐后 2 h 血糖 7.7～9.6 mmol/L，帶藥出院，門診隨訪。

患者出院后堅持按照以上治療方案控制血糖，監測血糖控制良好，出院后6個月逐漸出現明顯視力下降，2014-09-22眼底照相提示雙眼底出血。眼底熒光造影（FFA）結果提示雙眼視網膜病變，具體改變如下：右眼造影早期可見視網膜廣泛分布點狀血管瘤樣強熒光；視盤表面及其周圍可見團狀強熒光；視網膜后極至中周部廣泛分布大片無灌注區；部分視網膜靜脈呈串珠樣改變；視網膜血管末梢擴張，通透性增強；隨時間延長，視網膜血管末梢及強熒光均增強，熒光素滲漏，晚期示視網膜后極部呈斑駁樣團塊樣片狀強熒光。左眼造影檢查示視網膜后極至中周部廣泛點狀視網膜前遮蔽熒光（出血），其他改變與右眼大致相同。眼底造影診斷：雙眼DR（增殖期，見圖2）。

患者從2014-09-23開始分期進行雙眼激光光凝治療。當天檢查空腹血糖 6.2 mmol/L，餐后 2 h 血糖 8.8 mmol/L，糖化血紅蛋白7.5%，BMI 28.9 kg/m2。降血糖方案調整為二甲雙胍1.5 g/d，格列美脲2 mg/d，羅格列酮4 mg/d。監測血糖、血脂均控制良好。

2015年12月突然出現右眼視力下降，于2016-02-20返院復查眼底照相示右眼視網膜脫離，左眼為激光光凝術后表現（見圖 3）。查體：血壓 118/85 mm Hg，體質量 65 kg，BMI 24.76 kg/m2，腰圍 90 cm。右眼視力為 0，左眼視力 0.8。空腹血糖 5.3 mmol/L，餐后 2 h 血糖 6.8 mmol/L?？偰懝檀?2.75 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇1.47 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇0.96 mmol/L，三酰甘油1.45 mmol/L。住院行右眼玻璃體切割術（PPV）、復雜網膜修補術，硅油填充，前膜剝離術。術后右眼視力未能恢復，左眼視力維持原狀。出院后繼續用藥如下：格列齊特緩釋片30 mg/d（1次/d）、二甲雙胍腸溶片0.25 g（3次/d）、阿托伐他汀鈣片10 mg/d（1次/d）、阿司匹林腸溶片0.1 g/d（1 次 /d）。

2018-03-02隨訪，患者空腹血糖5.1 mmol/L，餐后2 h血糖 6.8 mmol/L，糖化血紅蛋白 6.2%，BMI 23.6 kg/m2。右眼失明，左眼視力未再下降。

2 討論

2002年國際眼病學會制定了DR分級標準［3］。非增殖性DR（non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR）分為 3 級。輕度：僅有微動脈瘤。中度：微動脈瘤，存在中度NPDR表現。重度：出現下列任何一種改變，但無增殖性DR（PDR）表現：（1）在4個象限中都有多于20處視網膜內出血；（2）在2個以上象限中有靜脈串珠樣改變；（3）在1個以上象限中有明顯的視網膜內微血管異常。出現以下1種或多種改變者為PDR：新生血管形成、玻璃體積血或視網膜前出血。

圖1 2014-03-14治療前眼底照相未見異常Figure 1 No abnormalities were found in pre-treatment fundus photography performed on 14 March 2014

圖2 2014-09-22眼底熒光造影示增殖性視網膜病變Figure 2 FFA performed on 22 September 2014 showed proliferative retinopathy

圖3 2016-02-20眼底照相示右硅油眼，左眼視網膜光凝術后改變Figure 3 Fundus photography performed on February 20，2016 showed right silicone oil eye and left retinal changes after photocoagulation

目前認為DR發生發展的主要危險因素包括血糖控制不佳、血壓升高、糖尿病病程超過10年、微量清蛋白尿、高脂血癥、貧血、妊娠等。但是，嚴格控制了血糖、血壓、血脂，且沒有貧血、非妊娠狀態，仍有很多糖尿病病程小于10年的患者出現了與糖尿病腎病不平行的DR。因此，DR的發生發展仍有許多未明確的因素，如使用外源性胰島素、機體胰島素抵抗、血管內皮細胞功能紊亂、炎癥免疫機制及遺傳基因多態性等。

本例患者為新發2型糖尿病，中年男性，診斷糖尿病前肥胖多年，治療后體質量逐漸下降到理想范圍，并已戒煙、酒?；颊叱踉\時空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白均明顯增高，無高血壓、腎臟疾病或創傷史。按目前指南的建議，有使用胰島素短期強化降血糖治療的指征，初治時采取以胰島素為主的降糖治療，在病程中曾同時口服二甲雙胍。治療后血糖、血脂、BMI均得到了良好控制，治療前眼底照相無異常，但治療后6個月即出現視力下降，眼底檢查示嚴重視網膜病變，且進展迅速。同步檢查尿清蛋白正常，也無大血管病變的證據。顯然，本例患者視網膜病變與一般DR發生發展規律不同。目前尚無二甲雙胍等口服降糖藥引起糖尿病視網膜病變發生發展的報道，難道胰島素是DR的元兇？

胰島素自商業化生產將近100年來，其全面推廣應用挽救了成千上萬的糖尿病患者生命，可以預見，在今后的相當長時間內尚難有可替代性的藥物。胰島素治療可使血糖較快達到或接近參考范圍，從而恢復或保護殘存的胰島β細胞功能，延緩糖尿病并發癥的出現［4］。另外，因胰島素可控制血糖、減少糖基化終產物（advanced glycation end products，AGEs）的形成，長期使用對l型糖尿病患者來說，肯定是利大于弊。然而，胰島素治療是一把“雙刃劍”，發揮降糖作用的同時，還可導致低血糖的發生。另外，胰島素相關性DR也已引起臨床醫生的廣泛關注，開始胰島素強化治療的2～3年內可能使DR惡化［4］。

喀麥隆、土耳其、德國學者的前瞻性研究顯示胰島素是DR發生的危險因素［5］。王玲等［6］的研究也表明，大劑量使用外源性胰島素是DR發生的獨立危險因素，但機制尚未完全明了。其可能機制簡述如下：（1）促進視網膜細胞生成。孫偉英等［7］體外培養發現，胰島素超過一定水平時可明顯促進Mailer細胞增殖，而Mailer細胞增殖與視網膜病變呈正相關。此外，外源性高水平的胰島素可刺激視網膜血管內皮細胞異常增殖，從而促使視網膜新生血管生成［8］。（2）參與氧化應激。氧化應激反應是DR發生發展的重要因素［9］。WU等［10］在培養離體的牛視網膜色素上皮細胞實驗中發現，胰島素劑量與細胞內氧自由基的產生、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達呈正相關。另有資料顯示，胰島素可通過體內磷脂酰肌醇-3-激酶（Phosphatidyl Inositol 3-kinase，PI3K）和蛋白激酶C反應途徑刺激成纖維細胞與內皮細胞產生更多的氧自由基［11］。高水平的氧自由基可通過一系列氧化還原反應破壞細胞膜、促進細胞凋亡、破壞血-視網膜屏障；同時刺激視網膜色素上皮細胞內VEGF mRNA和相關蛋白高表達，抑制有保護作用的視網膜周細胞內色素上皮衍生因子（pigment epithelium-derived factor，PEDF）mRNA 的表達，繼而反饋性地促進DR新生血管的形成［12］。（3）促進新生血管形成。胰島素通過各種內分泌途徑調節視網膜內多種不同細胞高表達VEGF，加速并促進生成視網膜新生血管。作為眼內最高效的促血管生長因子，VEGF也是視網膜內皮細胞的特異性分裂原，其水平增高會導致視網膜新生血管的大量生成，從而加快DR的發生發展。宋鄂等［13］體外培養發現，視網膜Mailer細胞VEGF水平與胰島素呈劑量和時間依賴性升高。另外，胰島素對VEGF表達的正性作用也在小鼠肌細胞內得到證實［14］。（4）影響“谷氨酸-谷氨酰胺循環”代謝。張曉梅等［15］研究發現，體外培養的兔視網膜Mailer細胞內谷氨酸、谷氨酰胺及谷胱甘肽水平隨胰島素水平升高及作用時間延長而下降。Mailer細胞是視網膜中唯一能合成谷氨酰胺合成酶的細胞［16］，通過“谷氨酸-谷氨酰胺循環”維持細胞內外谷氨酰胺濃度恒定，避免視神經細胞損傷。當胰島素水平增高，Mailer細胞谷氨酸-谷氨酰胺循環代謝障礙，便加速了視網膜神經細胞凋亡［17］。（5）胰島素樣生長因子-1（insulin like growth factor-1，IGF-1）作用。IGF-1是一種全能強效的細胞增殖調控因子，同時還具有胰島素類似的促有絲分裂作用［18］。正常情況下，血-視網膜屏障可阻隔血液中IGF-1進入眼組織。在高糖環境下，血-視網膜屏障功能喪失，血循環中IGF-1滲漏到眼內。在視網膜修復損傷的過程中，IGF-1參與加速各種細胞的分裂、增殖，從而導致眼內新生血管形成和纖維增生［19］。LANDI等［20］研究證實，人眼內IGF-1能促進和加速視網膜內皮細胞形成新生血管。同時，IGF-1還可以刺激糖尿病患者視網膜的血管平滑肌細胞產生并釋放某種纖溶酶原激活劑，降解血管基膜，從而誘導新生血管形成［21］。CHEN等［22］指出，IGF-1不但促進細胞遷移和增殖，還可溶解視網膜的膠原、基質及基膜，進而促進新生血管生成和視網膜病變的出現。

因此，如何揚長避短、科學合理應用胰島素已成為重要的臨床課題。目前認為出現了胰島素強化治療相關的DR，可考慮采取以下補救措施：（1）減少胰島素劑量。CHANTELAU等［23］研究發現，胰島素強化治療能引發伴有急性黃斑水腫的DR，并且這些病變可以通過減少胰島素劑量來改善。（2）改用激光治療、基礎藥物和手術等綜合治療可阻止病情進展及對視力的進一步損害。但目前尚無特效藥。本例患者出現嚴重DR后，及時減少了胰島素劑量，同時配合激光、藥物和手術治療，但最終仍出現右眼失明，所幸是基本保留了左眼視力。

這里仍需要指出的是，不是所有經胰島素強化治療的患者都會發生進展迅速的視網膜病變。臨床如何篩查并識別這些高風險個體，從而避免在這些個體中進行胰島素強化治療是未來需要研究的課題。目前，臨床醫生需要注意的是，一旦給患者進行了強化和/或常規胰島素治療，即應履行知情告知職責，告訴患者注意視力的改變，至少在進行胰島素強化治療后3～6個月或更長的一段時間內增加眼底檢查的頻率。

作者貢獻：羅蓓、蒙碧輝、黃松負責文章的構思與設計；黃松負責文章的可行性分析；羅蓓、蒙碧輝負責文獻收集，并對文章整體負責，監督管理；羅蓓負責文獻整理、撰寫論文；蒙碧輝負責論文修訂、文章的質量控制及審校；蒙碧輝、黃松負責英文的修訂。

本文無利益沖突。