Bcl-2、mtdh 在中晚期宮頸鱗癌中表達(dá)的意義及與放療敏感性的初步探討

王吉?jiǎng)P，楊健

（1.承德醫(yī)學(xué)院，河北 承德 ；2.承德醫(yī)學(xué)院附屬滄州市人民醫(yī)院，河北 滄州）

0 引言

宮頸癌是危害女性健康最常見(jiàn)的四大惡性腫瘤之一，其發(fā)病率僅低于乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌，其發(fā)病率占女性惡性腫瘤發(fā)病率的6.6%[1]，死亡率占7.5%。而宮頸鱗狀細(xì)胞癌為其主要病理類型，約占宮頸癌總數(shù)的80%。目前絕大部分患者于就診時(shí)已為中晚期階段，對(duì)于中晚期宮頸腫瘤同步放化療的治療效果顯得尤為重要[2、3]。

近年來(lái)隨著研究的進(jìn)展，人們?cè)谌旧w8q22基因擴(kuò)增及腫瘤基因位點(diǎn)改變的熱點(diǎn)區(qū)域發(fā)現(xiàn)了新的癌基因即mtdh基因，后續(xù)研究同樣證實(shí)了其在多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移方面具有相關(guān)性[4-6]。bcl-2基因是細(xì)胞凋亡抑制基因的一種，在細(xì)胞的增殖與凋亡過(guò)程中產(chǎn)生著重要的作用。在淋巴瘤、胃腸道腫瘤、頭頸部腫瘤中也發(fā)現(xiàn)了bcl-2的大量表達(dá)。在后續(xù)裸鼠模型的實(shí)驗(yàn)中高表達(dá)bcl-2的細(xì)胞模型表現(xiàn)出了對(duì)紫杉醇更好的敏感性，從而使化療增效[7]。本研究中我們將對(duì)宮頸鱗狀細(xì)胞癌術(shù)后標(biāo)本中bcl-2及mtdh進(jìn)行檢測(cè)，進(jìn)一步分析其與年齡、分期、分化程度及術(shù)后危險(xiǎn)因素的關(guān)系，旨在為臨床進(jìn)一步研究宮頸癌的發(fā)生發(fā)展及演變奠定基礎(chǔ)；為臨床對(duì)于宮頸癌的早期診斷，準(zhǔn)確分期，優(yōu)化治療方案及評(píng)估預(yù)后提供依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集自2018年1月至2020年1月經(jīng)我院確診的宮頸鱗癌病例，共21例，年齡區(qū)間40-73歲，平均年齡56歲；所有患者均經(jīng)病理學(xué)確診，術(shù)前無(wú)放化療史，且臨床及病理資料完整，取患者治療前宮頸癌確診標(biāo)本制作石蠟標(biāo)本，并以5微米厚做連續(xù)切片處理。

1.2 試劑、方法、結(jié)果評(píng)判

bcl-2、mtdh檢測(cè)均采用免疫組化（S-P法），試劑購(gòu)自上海杰浩生物有限公司，具體操作步驟嚴(yán)格遵守其說(shuō)明書(shū)要求。結(jié)果評(píng)判：bcl-2陽(yáng)性定位：細(xì)胞膜/細(xì)胞漿，mtdh結(jié)果評(píng)判：陽(yáng)性定位：主要為細(xì)胞漿；每個(gè)切片取5個(gè)高倍視野，每個(gè)視野計(jì)數(shù)100個(gè)細(xì)胞，共計(jì)500個(gè)細(xì)胞，若陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)>10%則為陽(yáng)性，反之為陰性。陽(yáng)性標(biāo)本中依據(jù)陽(yáng)性細(xì)胞百分比分為強(qiáng)陽(yáng)性>50%,中等陽(yáng)性26%-50%，弱陽(yáng)性10%-25%[8]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 21軟件包進(jìn)行計(jì)算，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用spearman相關(guān)性檢驗(yàn)，取P值<0.05認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 bcl-2 與mtdh 表達(dá)相關(guān)性分析

2 結(jié)果

2.1 bcl-2陽(yáng)性表達(dá)與mtdh中高表達(dá)之間具有正相關(guān)關(guān)系（r=0.633，P<0.05）。

2.2 bcl-2陽(yáng)性表達(dá)與臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及4-6周后治療效果具有相關(guān)性。

2.3 mtdh陽(yáng)性表達(dá)率18/21（85.6%）與各觀察指標(biāo)之間無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；mtdh中高表達(dá)組表現(xiàn)出與臨床分期、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、4-6周后治療效果具有相關(guān)性。

3 討論

異黏蛋白(metadherin,mtdh）又稱為AEG-1是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一個(gè)新的癌基因，由于最初發(fā)現(xiàn)mtdh源于HIV-1感染的人胚胎初級(jí)星形膠質(zhì)細(xì)胞，因而又被命名為星狀細(xì)胞上調(diào)基因-1(astroycyteelevatedgen-1，AEG-1)。隨著研究的深入，現(xiàn)有研究顯示：mtdh在多種腫瘤組織過(guò)度表達(dá)如：腦膠質(zhì)瘤、頭頸部鱗癌、乳腺癌、食管癌、肺癌等組織，而在正常組織中表達(dá)極少，甚至難以檢測(cè)，說(shuō)明其異常表達(dá)與這些腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展具有潛在的關(guān)系；有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[4、9-11]：mtdh的異常高表達(dá)與腫瘤的放化療敏感性及遠(yuǎn)期預(yù)后有關(guān)。此觀點(diǎn)在頭頸部鱗癌、肺癌、乳腺癌、直腸癌中均得到了印證。在細(xì)胞學(xué)水平的研究中[12]，實(shí)驗(yàn)人員通過(guò)siRNA定向下調(diào)SiHa及Hela細(xì)胞株mtdh的表達(dá)后，宮頸癌細(xì)胞株表現(xiàn)出了明顯的放化療增敏現(xiàn)象。

表2 bcl-2、mtdh 表達(dá)與中晚期宮頸癌的臨床特點(diǎn)

bcl-2是bcl家族中抗細(xì)胞凋亡的一員。就目前研究顯示，淋巴瘤、乳腺癌、結(jié)腸癌，前列腺癌、宮頸癌等眾多的癌細(xì)胞中bcl-2表達(dá)均增高，提示bcl-2與眾多腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[13]。bcl-2異常表達(dá)打破了細(xì)胞正常的增殖-凋亡機(jī)制，這可能是腫瘤細(xì)胞得以過(guò)度生長(zhǎng)的原因之一。而關(guān)于bcl-2與宮頸癌的關(guān)系的研究結(jié)論目前尚不統(tǒng)一，部分研究者認(rèn)為bcl-2表達(dá)情況與宮頸癌分期、分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況相關(guān)，而與年齡組織學(xué)類型無(wú)關(guān)[14]；而部分學(xué)者認(rèn)為，bcl-2表達(dá)情況與分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況有關(guān)，與年齡、組織類型、分期無(wú)關(guān)[8、15]。

本研究對(duì)入組的21例病理標(biāo)本進(jìn)行了bcl-2、mtdh免疫組化檢測(cè)，結(jié)果顯示：（1）bcl-2、mtdh二者之間具有相關(guān)性（r=0.633；P＜0.05）；（2）bcl-2陽(yáng)性表達(dá)與腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)深度、放療敏感性之間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；（3）mtdh陽(yáng)性表達(dá)與分期、腫瘤大小、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、放療敏感性之間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜上所述，bcl-2、mtdh陽(yáng)性表達(dá)可能與宮頸癌發(fā)生發(fā)展及預(yù)后因素相關(guān)，bcl-2、mtdh檢測(cè)有望對(duì)宮頸癌的病情及預(yù)后評(píng)估提供新的理論依據(jù)。