基于聚類分析和因子分析的肺小結節患者中醫證候特點研究

許海柱 祝佳佳 張栩 潘永福 李亞明 孫建立

摘要：目的? 分析肺小結節患者中醫證候分布特點，為中醫治療肺小結節提供參考依據。方法? 收集385例肺小結節患者中醫四診信息，運用聚類分析、因子分析方法對肺小結節患者的中醫證候特點和分布規律進行分析。結果? 肺小結節患者中醫癥狀以虛為主，神疲乏力、夜寐不安、舌紅、咳嗽、口渴、口干咽燥、面萎黃、氣短、脈細弱、食少納呆等居多。中醫證候以肺脾氣虛證最多，占52.2%，其余依次為肺陰虧虛證、氣虛血瘀證、肝腎不足證。肺脾氣虛證主癥為喘息、大便稀溏、腹脹、食少納呆、神疲乏力、自汗、舌淡紅、齒痕舌、苔薄白、脈細弱，次癥為夜寐不安、面萎黃;肺陰虧虛證主癥為口干咽燥、口渴、咳嗽、痰少難咳、盜汗、痰中血絲、裂紋舌、苔少、脈細，次癥為煩躁易怒、面紅潤、舌紅;氣虛血瘀證主癥為頭暈、胸痛、氣短、面晦黯、舌黯紅，次癥為心悸;肝腎不足證主癥為胸脅隱痛、喜太息、脈細弦、苔白、腰膝酸軟、胸悶、耳鳴、便秘，次癥為浮腫。結論? 肺小結節中醫證候以肺脾氣虛證、肺陰虧虛證、氣虛血瘀證、肝腎不足證為主，正氣虧虛是肺小結節變化發展的主要病機。

關鍵詞：肺小結節;聚類分析;因子分析;中醫證候

中圖分類號：R259.63? ? 文獻標識碼：A? ? 文章編號：1005-5304（2020）02-0084-04

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.201901250 開放科學（資源服務）標識碼（OSID）：

Study on Characteristics of TCM Syndromes of Small Pulmonary Nodules

Based on Cluster Analysis and Factor Analysis

XU Haizhu1， ZHU Jiajia2， ZHANG Xu1， PAN Yongfu1， LI Yaming1， SUN Jianli3

1. Huadong Hospital Affiliated to Fudan University， Shanghai 200040， China; 2. Shanghai TCM-integrated Hospital， Shanghai 200082， China; 3. Longhua Hospital， Shanghai University of TCM， Shanghai 200032， China

Abstract： Objective To analyze the distribution characteristics of TCM syndromes in patients with small pulmonary nodule （SPN）; To provide references for TCM treatment of SPN. Methods The clinical symptoms and tongue and pulse information of 385 patients with SPN were collected. The characteristics and distribution of TCM syndromes were analyzed through cluster analysis and factor analysis. Results The main symptoms of TCM were deficiency syndromes. Fatigue， restlessness， red tongue， cough， thirst， oropharynx drying， yellow face， shortness of breath， weak pulse， and eating less were the main symptoms. TCM syndromes were mainly lung-spleen qi deficiency syndrome， accounting for 52.2%， followed by lung-yin deficiency syndrome， qi deficiency and blood stasis syndrome， and liver-kidney deficiency syndrome. The primary symptoms of lung-spleen qi deficiency syndrome were wheezing， loose stool， abdominal distention， eating less， fatigue， sweating， pale red tongue， toothed tongue， thin white tongue fur and weak pulse， and secondary symptoms were restlessness， yellow face. The primary symptoms of lung-yin deficiency syndrome were oropharynx drying， thirst， cough， phlegm less difficult to cough， sweating， phlegm with blood， cracked tongue， thin white tongue fur， and weak pulse， and secondary symptoms were irritability， red face and red tongue. The primary symptoms of qi deficiency and blood stasis syndrome were dizziness， chest pain， shortness of breath， dull face， dark tongue， and secondary symptoms was palpitation. The primary symptoms of liver-kidney deficiency?syndrome were chest pain， sighing， weak pulse， white tongue fur， soreness and weakness of waist and knees， chest tightness， tinnitus， constipation， and secondary symptom was edema. Conclusion TCM syndromes of SPN are mainly lung-spleen qi deficiency syndrome， lung-yin deficiency syndrome， qi deficiency and blood stasis syndrome， and liver-kidney deficiency syndrome. Deficiency of vital qi is the main pathogenesis of the development of SPN.

Keywords： small pulmonary nodules; cluster analysis; factor analysis; TCM syndromes

隨著低劑量螺旋CT等設備的廣泛應用，肺小結節的檢出率越來越高，但臨床仍缺乏精準的良惡性判斷和有效治療手段，肺小結節已成為醫學界的難點和熱點。中醫藥具有多途徑綜合調節作用，能改善機體內環境，調節機體免疫狀態。積極開展肺小結節患者中醫證候研究，對于發現肺小結節患者中醫證候分布規律特點，并采取準確、有效的治療方案以延緩和控制疾病的進展具有重要意義。因此，本研究運用聚類分析和因子分析方法，探討肺小結節患者中醫證候分布特點，為中醫治療肺小結節提供客觀的臨床辨證參考依據。

1? 資料與方法

1.1? 臨床資料

選取2017年1月-2018年5月復旦大學附屬華東醫院中醫科門診及住院患者385例。其中男性156例，女性229例，年齡27～94歲，平均（62.09±10.86）歲。本研究經復旦大學附屬華東醫院倫理委員會批準（2017K004）。

1.2? 診斷標準

參照《肺部結節診治中國專家共識》[1]：肺結節是指肺內直徑≤3 cm、邊界清楚、影像不透明的圓形或類圓形病灶，周圍為含氣肺組織所包繞的肺部結節病變，無肺不張、肺門增大或胸腔積液的表現。其中直徑≤8 mm的稱為肺小結節。

1.3? 納入標準

①符合上述診斷標準;②年齡18歲以上;③性別不限;④患者及家屬知情同意，并簽署知情同意書。

1.4? 排除標準

①不符合診斷和納入標準而被誤納入者;②合并嚴重心腦血管、肝、腎和造血系統等疾病者;③有精神疾患者;④妊娠及哺乳期婦女。

1.5? 研究方法

1.5.1? 調查方法

遵循臨床流行病學調查原則，根據課題組長期治療肺小結節的臨床經驗，結合《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[2]和《中醫虛證辨證參考標準》[3]，經課題組2名副主任以上職稱中醫師共同討論確定，以48個變量（包括31種臨床癥狀、12種舌象和5種脈象）作為觀察指標，制作肺小結節中醫證候臨床調查表。在研究前開展80例患者預調查，并進行效度和信度的檢驗。

1.5.2? 樣本量確定

根據多因素分析的樣本量處理原則，樣本量至少是變量的5～10倍。本研究確定48個變量，故擬收集240～480例，最終收集385例，符合統計學要求。

1.5.3? 統計學方法

建立Excel2010數據庫，采用SPSS19.0統計軟件對符合要求的39個變量進行聚類分析和因子分析。聚類分析采用系統聚類中的Ward最小方差法。因子分析采用主成分分析法，首先進行KMO值和Bartlett球形檢驗，確保癥狀間相關性良好（KMO>0.5，P<0.01），通過最大方差法進行旋轉，以旋轉成分矩陣顯示因子分析結果，并選擇載荷因子絕對值>0.5的條目，將貢獻度按降序排列，最終確定該證候群的癥狀條目。P<0.05表示差異有統計學意義。

2? 結果

2.1? 頻數分布

選取臨床調查表48個變量中頻率>10%的39個變量作為觀察指標。肺小結節患者中醫常見癥狀為神疲乏力、夜寐不安、舌紅、咳嗽、口渴、口干咽燥、面萎黃、氣短、脈細弱、食少納呆等。見表1。

2.2? 聚類分析

肺小結節患者中醫證候主要為肺脾氣虛證、肺陰虧虛證、氣虛血瘀證、肝腎不足證，其中肺脾氣虛證最多，占52.2%。見表2、圖1。

2.3? 聚類信息因子分析

第1類（肺脾氣虛證）包括4個公因子所包含的癥狀，主癥為喘息、大便稀溏、腹脹、食少納呆、神疲乏力、自汗、舌淡紅、齒痕舌、苔薄白、脈細弱，次癥為夜寐不安、面萎黃。第2類（肺陰虧虛證）包括3個公因子所包含的癥狀，主癥為口干咽燥、口渴、咳嗽、痰少難咳、盜汗、痰中血絲、裂紋舌、苔少、脈細，次癥為煩躁易怒、面紅潤、舌紅。第3類（氣虛血瘀證）包括1個公因子所包含的癥狀，主癥為頭暈、胸痛、氣短、面晦黯、舌黯紅，次癥為心悸。第4類（肝腎不足證）包括4個公因子所包含的癥狀，主癥為胸脅隱痛、喜太息、脈細弦、苔白、腰膝酸軟、胸悶、耳鳴、便秘，次癥為浮腫。見表3。

3? 討論

根據肺小結節特點，可將其歸屬于中醫“肺積”“咳嗽”“息膹”“積聚”等范疇。肺小結節病程較長、進展相對緩慢，手術切除是少數高危患者的適應證，其余仍以長期隨訪為主要策略[4]。中醫在辨證論治肺小結節及改善患者機體免疫功能等方面具有一定優勢，但目前尚缺乏統一的中醫證候分類參考標準，對于指導臨床用藥、提高臨床療效有一定局限性。聚類分析、因子分析作為高級統計分析工具，適于挖掘事物之間復雜的關系，對發現證候之間變化規律及提取證候分類中主次癥等具有一定的作用，能使證候分類更加客觀化、規范化[5]。

本研究頻數分析顯示，385例肺小結節患者中醫癥狀以虛為主，其中患者出現神疲乏力、夜寐不安、咳嗽、口渴、口干咽燥、氣短、食少納呆等氣虛或陰虛癥狀的占40%以上。雖然許多患者在體檢發現肺小結節病灶時肺內癥狀相對較少，但本研究仍然發現患者臨床癥狀是有共性的，氣虛和陰虛是肺小結節患者常見證候。同時，神疲乏力、夜寐不安患者達60%以上。研究表明，疲勞和睡眠障礙會導致機體免疫機能下降，是誘發疾病的主要因素[6-7]。肺內小結節的發展變化與人體自身的免疫狀態密不可分。因此，如何有效改善患者疲勞狀態和睡眠障礙可能是治療肺小結節的關鍵問題。

聚類分析顯示，肺小結節患者4個中醫證型中，肺脾氣虛證患者占一半以上，其次是肺陰虧虛證，氣虛血瘀證和肝腎不足證最少。肺脾氣虛證是肺小結節患者的主要證型，究其原因由于肺為嬌臟，其氣易虛，加之久病肺氣耗傷，子病及母以致脾氣虧虛，土虛而金亦不生，肺失宣肅，脾失運化則津聚生痰，日久痰凝氣滯血阻而出現本病。中醫認為“正氣存內，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”。正氣足則可御邪，正氣虧虛，邪氣易乘虛侵襲肺臟，阻滯氣血津液運行而發生肺部積聚病灶，故正氣不足是肺小結節發生發展的決定性因素。其他證型雖所占比例較小，但仍以虛證或虛實夾雜為主。其中，由于肺臟喜潤惡燥，燥熱邪氣化火，或久病肺傷，致肺失滋潤而出現肺陰不足之象，肺陰虧虛，虛熱內生，灼液成痰，膠固難出，瘀阻肺內而成肺積之癥。另外，由于患者年齡偏大，病程較長，也出現了久病致虛、久病致瘀的征象。

因子分析顯示，類1～類4的KMO值均大于0.65，P值均小于0.01，說明變量間的相關性較強，因子分析效果較好。結果顯示肺小結節患者各證型主次癥的辨證依據基本符合中醫診斷標準。但類4（肝腎不足證）中除有腰膝酸軟、耳鳴等肝腎虧虛征象之外，還有胸脅隱痛、喜太息、脈細弦等肝郁氣滯等實證癥狀。經分析發現，患者性別不同，體質亦有差異，許多女性患者在就診過程中心理負擔較大，而伴隨肝郁氣滯表現，但程度較輕，不足以影響臨床辨證。今后需擴大樣本量，深入探討肺小結節患者證候在不同年齡、性別之間的差異。

本研究采用臨床流行病學方法，系統探討肺小結節患者中醫證候分布規律、證候辨證依據，以及可能的病機特點，為肺小結節中醫藥早期干預提供客觀的參考依據和研究思路。研究表明，肺小結節患者中醫證候主要為肺脾氣虛證、肺陰虧虛證、氣虛血瘀證、肝腎不足證。其核心是肺脾氣虛證。正氣虧虛是肺小結節變化發展的主要病機。肺小結節臨床證候以虛證為主，也可見虛實夾雜之證。以往大量文獻發現肺癌的中醫證候以氣虛、陰虛或氣陰兩虛為主，所占比例各有不同[8-9]，與本研究結果相似。氣虛證或者陰虛證是否是肺小結節患者和肺癌患者的共同特征，此類肺小結節患者是否更容易發展為惡變病變，及時早期干預能否延緩疾病進展等，有待于今后進一步深入研究。本研究仍存在一些不足之處，如樣本量較小，難以對中醫證候進一步區分，同時也缺乏不同地區差異性的研究，后續仍需進一步完善。

參考文獻：

[1] 中華醫學會呼吸病學分會肺癌學組，中國肺癌防治聯盟.肺部結節診治中國專家共識[J].中華結核和呼吸雜志，2015，38（4）：249-254.

[2] 鄭曉萸.中藥新藥臨床研究指導原則（試行）[M].北京：中國醫藥科技出版社，2002：216-221.

[3] 沈自尹，王文健.中醫虛證辨證參考標準[J].中西醫結合雜志，1986， 6（10）：598.

[4] 周清華，范亞光，王穎，等.中國肺部結節分類、診斷與治療指南（2016年版）[J].中國肺癌雜志，2016，19（12）：793-798.

[5] 徐瑋斐，劉國萍，王憶勤.多元統計學方法在中醫證候分類識別中的應用及展望[J].中國中醫藥信息雜志，2015，22（8）：124-128.

[6] 駱州曉，林玉芳，金肖青.慢性疲勞綜合征發病機制及灸法治療研究進展[J].新中醫，2018，50（5）：196-199.

[7] 孫延娜，喬鐵，張立德.中醫藥對失眠的影響及其機制述評[J].中華中醫藥學刊，2017，35（7）：1873-1876.

[8] 許海柱，孫建立，張璇.EGFR-TKI治療后非小細胞肺癌中醫證候研究[J].中國中西醫結合雜志，2017，37（9）：1050-1053.

[9] 楊曉慧，李雁.基于數據挖掘的名老中醫辨治原發性肺癌的規律探討[J].廣州中醫藥大學學報，2017，34（3）：437-441.

（收稿日期：2019-01-21）

（修回日期：2019-02-28;編輯：陳靜）

基金項目：上海市科學技術委員會科研計劃項目（17401930800）;華東醫院優秀醫學青年人才計劃（HDYQ2017010）

通訊作者：張栩，E-mail：zhangxu1835@sina.com