早發型子癇前期應用低分子肝素期待治療的臨床效果分析

張文靜 高丹丹 趙先蘭

鄭州大學第一附屬醫院產科 鄭州 450052

妊娠期高血壓疾病是妊娠與血壓升高并存的一組疾病，嚴重影響母嬰健康。其中發生于妊娠34周前的子癇前期被稱為早發型，其發病早、進展快、并發癥多，母嬰結局較差，只能通過終止妊娠治愈。但過早終止妊娠使圍產兒存活率明顯降低。目前認為，在保證母嬰安全的情況下可進行適當的期待治療延長孕周，以改善圍產兒結局[1]。但子癇前期患者因血管內皮損傷、血小板激活、微血栓形成、抗凝因子缺乏等原因，呈現高凝和易栓狀態[2]。因此，近年來臨床常將低分子肝素應用到子癇前期的防治中。我們的既往研究顯示，對具有早發型子癇前期病史的孕婦預防性應用低分子肝素，可改善再次妊娠的母嬰結局[3]。但對于未行預防的早發型子癇前期患者，低分子肝素治療是否有效仍存有疑問。為此，我們對早發型子癇前期應用低分子肝素期待治療的臨床效果進行分析，報告如下。

1 資料與方法

1.1研究對象回顧分析2017-01—2018-12間在我產科終止妊娠的95例早發型子癇前期患者的臨床資料。納入標準：單胎；符合《婦產科學》第八版中早發型子癇前期的診斷標準，確診后規范進行降壓、解痙等治療。排除標準：對肝素過敏及過敏體質者；合并免疫性疾病、出血性疾病、前置胎盤、胎盤植入者；孕前存在高血壓、糖尿病、心腦血管疾病、甲狀腺功能亢進癥、肝腎功能損傷及出血性疾病者；發病前預防性應用低分子肝素者；發病前或孕期應用阿司匹林者。按終止妊娠前是否應用低分子肝素分為2組。2組患者的一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者的一般資料比較

1.2方法患者入院后給予藥物干預，在保證母嬰安全的前提下盡可能延長孕周。對照組：給予休息、鎮靜、解痙、降壓等對癥治療。定期復查血尿常規、肝腎功能、電解質、胎兒彩超、胎兒血流頻譜、24 h蛋白尿定量、電子胎心監護并監測血壓，密切監護孕婦及胎兒狀態。觀察組：在對照組基礎上加用低分子肝素治療。為預防出血風險，密切監測患者的凝血功能及血小板數量，必要時及時調整藥物劑量。如在治療過程中出現難以控制的高血壓或發生嚴重母體并發癥、胎兒宮內窘迫時，需及時終止妊娠。

1.3觀察指標分娩孕周、妊娠延長時間(診斷為早發型子癇前期至終止妊娠前的天數)、母體并發癥發生率(包括心功能不全、胎盤早剝、HEELP綜合征、胸腹腔積液、心包積液、低蛋白血癥、肝腎損傷等)。新生兒Apgar評分(1 min、5 min)、新生兒出生體質量、新生兒窒息及胎兒宮內窘迫發生率。

2 結果

2.1分娩孕周及妊娠延長時間2組分娩孕周及妊娠延長時間比較，差異亦無統計學意義(P>0.05)，見表2。

2.2母體并發癥發生率比較2組母體心功能不全、胎盤早剝、HEELP綜合征、胸腹腔積液、肝腎損傷、心包積液、低蛋白血癥等并發癥發生率比較，差異均無統計學意義(P均>0.05)。見表3。

2.3圍產兒結局2組新生兒窒息及胎兒宮內窘迫發生率、Apgar評分(1 min、5 min)、出生體質量比較，差異均無統計學意義(P均>0.05)。見表4。

表2 2組患者分娩孕周及妊娠延長時間比較[M(P25～P75)]

表3 2組母體并發癥發生率比較[n(%)]

表4 2組圍產兒結局比較[n(%)]

3 討論

子癇前期是多因素、多機制、多系統致病綜合征，其發病機制尚未完全明確，目前認為主要與子宮螺旋小動脈重鑄不足、免疫過度激活、血管內皮損傷等有關。其中滋養層細胞浸潤不足導致的胎盤淺著床是子癇前期發病的關鍵環節[4]。滋養層細胞凋亡和壞死產生的細胞碎片可進一步促進炎癥反應，導致子癇前期患者妊娠中晚期發生全身性炎癥反應[5]。炎癥免疫過度激活可加重子宮螺旋小動脈重鑄障礙，進一步促進胎盤淺著床，使胎盤血流灌注減少，從而引起胎兒生長受限，胎兒宮內窘迫，嚴重時還可導致胎盤早剝，危及母兒生命。另外，血管內皮細胞受損可促進血管痙攣，加重子癇前期高凝狀態，從而引起全身各器官各系統血流灌注減少，對母兒造成危害。

低分子肝素是由普通肝素裂解而來的肝素小片段，具有抗凝、抗炎、抗血栓、保護血管內皮細胞、降低血液黏稠度、調節細胞增殖、改善胎盤微循環等功能，且不易通過胎盤，對胎兒安全性高。相較于普通肝素，低分子肝素對血小板功能及數量的影響均較小，可減少出血等不良反應。所以低分子肝素理論上對改善子癇前期孕婦的母兒預后有一定積極意義，且安全性較高。有學者[6-8]認為，早發型子癇前期是胎盤功能失調與母體心血管系統相互作用的結果，而晚發子癇前期主要是由母體體質因素觸發的，所以可能只有早發子癇前期患者才能受益于低分子肝素。故本研究選擇早發型子癇前期患者為研究對象。

我們對觀察組孕婦在常規治療的基礎上加用低分子肝素，但大多于收治我院后才開始使用，并非子癇前期確診當日。其原因為部分觀察組患者于其他醫院確診子癇前期時未及時給予低分子肝素，病情進展后方入住我院，故導致低分子肝素的平均應用時長較短。本研究結果顯示，2組分娩孕周、妊娠延長時間、妊娠并發癥發生率、新生兒出生體質量、新生兒Apgar評分、新生兒窒息及胎兒宮內窘迫發生率等差異均無統計學意義。提示在常規治療基礎上短期加用低分子肝素，不能延長期待治療時間，未改善母嬰結局，但也不增加母嬰風險。

關于低分子肝素在子癇前期的應用，國內外妊娠期高血壓疾病診治指南只是提及抗凝藥物對子癇前期的預防作用[9-10]。對于未預防性用藥的子癇前期患者，發病后在常規治療的基礎上加用低分子肝素是否有效，國內已有相關報道，但國外報道非常少見，檢索相關數據庫后，國外文獻僅查閱到1例個案報道，并未查閱到相關的隨機對照研究。該個案報道1例29歲患者，孕23周診斷為早發型子癇前期，同時開始使用低分子肝素，最后于孕38周自然分娩一體質量3 175 g女嬰[11]。雖然該個案母嬰結局較好，但這不等于普遍結論。關于低分子肝素對子癇前期的治療作用，國內雖有相關報道，但研究結論并不一致。一些研究結果顯示低分子肝素的應用可改善母嬰結局。一項薈萃分析顯示，低分子肝素的應用可延長妊娠孕周、增加新生兒出生體質量、減少胎盤早剝發生率[12]。但該研究納入的隨機對照研究均為中文文獻，且高質量文獻所占比例較低，研究結論可能會出現相應偏差。任麗萍等[13]一項低分子肝素治療早發型重度子癇前期的臨床研究顯示，抗凝治療顯著延長子癇前期患者孕周，但觀察組新生兒出生體質量與對照組差異并無統計學意義。譚劍平等[14]一項硫酸鎂和低分子肝素治療早發型子癇前期的臨床研究顯示，聯合治療組母體嚴重并發癥發生率、新生兒出生體質量、平均分娩孕齡、新生兒窒息發生率，與硫酸鎂治療組比較，差異均無統計學意義。這均與本研究的結果一致。樂怡平等[15]進行的一項多中心隨機對照研究顯示，低分子肝素組母體并發癥發生率、分娩孕周、新生兒出生體質量，與對照組相比，差異無統計學意義，這也與本研究的結果一致。

我們既往研究顯示，預防性應用低分子肝素可降低早發型子癇前期復發率，改善母嬰結局，且不增加出血風險[3]。但本研究中，常規治療基礎上加用低分子肝素，未延長期待治療時間，未改善母嬰結局。其原因可能是：(1)低分子肝素的應用時長較短。短期的應用不足以使母嬰結局得到明顯的改善。(2)低分子肝素應用時機較晚。低分子肝素作為一種抗凝劑，雖然可以預防血栓形成，但對已形成的血栓并無作用。本研究中，觀察組低分子肝素于發病后應用，此時患者胎盤微血栓已經形成，低分子肝素無溶栓作用，所以胎盤血流灌注無明顯提高，未改善母嬰結局。預防性應用低分子肝素時，低分子肝素應用較早，胎盤微血栓尚未形成，低分子肝素通過預防血栓形成，顯著提高胎盤血流灌注，從而改善母嬰結局。

綜上所述，早發型子癇前期患者在期待治療時短期加用低分子肝素，不能延長期待治療時間，未改善母嬰結局。子癇前期發病早期開始應用低分子肝素的臨床療效尚需大樣本、多中心的隨機對照試驗進行研究。臨床上應盡量避免低分子肝素的濫用，科學把握好低分子肝素的應用時機及指征。