血漿脂蛋白(a)濃度與青年人群冠心病關系的橫斷面研究

石艷璞，曹曄萱，靳景璐，劉慧慧，郭遠林，吳娜瓊，朱成剛，劉庚，董倩，李建軍

眾所周知，冠心病是嚴重威脅人類健康的最常見疾病之一[1]。資料顯示近年來其發(fā)病漸趨年輕化[2]，但年輕化的發(fā)生原因尚不十分清楚。雖部分觀察提示，冠心病年輕化與社會快速發(fā)展及不良生活習慣有關[3]，但這不能完全解釋所有年輕患者冠心病的發(fā)生。因此，青年冠心病發(fā)生的相關影響因素始終是心血管疾病的研究熱點之一。

脂蛋白(a) [Lp(a)]是一種類低密度脂蛋白的血脂顆粒，主要由富含膽固醇酯的內核和載脂蛋白(a)[Apo(a)]組成，具有基因多態(tài)性和血液濃度長期穩(wěn)定的特點，在人群中呈偏態(tài)分布[4-6]。近年的研究指出，血漿Lp(a)濃度升高可能是心血管疾病發(fā)生的潛在危險因素[7-8]。本研究擬采用橫斷面觀察的方法，初步觀察血漿Lp(a)濃度與青年人群冠心病的發(fā)生及病變嚴重程度的關系，旨在探討血漿Lp(a)在青年冠心病發(fā)生中的可能作用，為青年冠心病的防治提供新的靶點。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2018 年3 月至2019 年2 月期間于中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院因胸痛住院行冠狀動脈造影術的1 252 例青年患者（根據WHO 規(guī)定：年齡為14～44歲）作為研究對象。經以下入選標準及排除標準篩選后，最終入選1 093 例，其中冠心病組906 例，年齡21～44 歲；非冠心病組187 例，年齡19～44 歲。排除標準：（1）影響脂質代謝的相關疾病：甲狀腺功能異常者、腎病綜合征、脂肪肝、肝硬化、各類型肝炎等；（2）使用影響血脂譜水平的藥物：在近3 個月使用過激素、3 個月之內接受化療、入院前口服降脂藥物1 個月以上等；（3）急性腦血管疾病、急性心力衰竭、心功能分級Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級（NYHA 分級）、心臟瓣膜病、心肌炎、近期外科手術或嚴重外傷、既往接受過冠狀動脈介入治療或冠狀動脈旁路移植術者。該研究經過中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院倫理委員會批準且所有納入研究的患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集與實驗室檢查

收集入選患者的基本臨床信息，包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、冠心病家族史、體重指數（BMI）、高血壓病史、糖尿病史等基線資料。收集入院后24 h 內血樣（禁食12 h 后）并檢測實驗室指標，包括：血漿Lp(a)、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血清肌酐（Cr）、高敏C 反應蛋白（hs-CRP）、糖化血紅蛋白（HbA1c）。計算非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）濃度（non-HDL-C=TC -HDL-C）[9]。血漿Lp(a)濃度采用免疫比濁法檢測[LASAY Lp(a)auto，SHIMA 實驗室，日本]，檢測范圍為5～1 000 mg/L，正常范圍為0～300 mg/L，其重復測量的變異系數（CV）值低于10%。

1.2.2 冠狀動脈造影

依據冠狀動脈造影結果，至少1 支心外膜冠狀動脈或其主要分支內徑狹窄≥50%的患者診斷為冠心病。冠狀動脈疾病的嚴重程度采用Gensini 評分法進行評估，其方式是由兩名介入心臟病專業(yè)醫(yī)師閱讀冠狀動脈造影術影像結果并評估冠狀動脈病變狹窄程度，Gensini 評分等于管腔的狹窄程度所對應分數和狹窄位置所對應分數的乘積[10]。根據Gensini評分三分位數，將冠心病組患者分為三個亞組：高Gensini 評分亞組（n=302）、中Gensini 評分亞組（n=302）、低Gensini 評分亞組（n=302）。

1.3 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 24.0 軟件進行統(tǒng)計分析。連續(xù)變量用均數±標準差或中位數（第25 百分位數，第75百分位數）表示，采用t檢驗（兩組間）、單因素方差分析（多組間）或Mann-Whitney U 檢驗（非正態(tài)分布的計量資料）進行組間統(tǒng)計差異分析。分類變量用百分比表示，應用χ2檢驗。采用多因素Logistic回歸分析青年人群患冠心病的獨立危險因素。采用多元線性回歸分析冠狀動脈病變嚴重程度的獨立危險因素。因血漿Lp(a)濃度為偏態(tài)分布的連續(xù)變量，故應用以10 為底求對數的方式進行數據轉換，使其符合正態(tài)分布后進行線性回歸分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

冠心病組與非冠心病組患者基線特征比較（表1）：冠心病組與非冠心病組患者在年齡、飲酒史、冠心病家族史、TC、TG 方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。冠心病組男性比例、高血壓病比例、糖尿病比例、吸煙比例、BMI、LDL-C、non-HDL-C、hs-CRP、HbA1c、Cr 方 面均高于非冠心病組，HDL-C 低于非冠心病組，差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。冠心病組的血漿Lp(a)水平高于非冠心病組，差異有統(tǒng)計學意義[13.46（6.58，28.91）mg/dl vs 8.39（5.06，19.31）mg/dl，P＜0.001]。

表1 冠心病組與非冠心病組患者基線特征比較

冠心病組和非冠心病組不同性別、有無高血壓、有無糖尿病患者的血漿Lp(a)濃度比較(圖1)：冠心病組與非冠心病組中男性患者、女性患者、高血壓患者、無高血壓患者和無糖尿病患者的血漿Lp(a)濃度差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。然而，冠心病組與非冠心病組中糖尿病患者血漿Lp(a)濃度差異無統(tǒng)計學意義（P=0.334）。

青年人群中血漿Lp(a)濃度和冠心病相關性的Logistic 回歸分析結果（表2）：在單因素Logistic回歸分析中，logLp(a) 水平與冠心病明顯相關（OR=2.529，95%CI：1.799～3.556，P＜0.001）。在多因素Logistic 回歸分析中，校正了性別、吸煙、高血壓、糖尿病、BMI、HDL-C、non-HDL-C、LDL-C、HbA1c、hs-CRP、Cr的影響后，logLp(a)水平與冠心病仍然明顯相關（OR=2.898，95%CI：1.949～4.311，P＜0.001）。

按Gensini 評分分組的冠心病患者基線特征比較：高Gensini 評分亞組血漿Lp(a)濃度[18.07（9.22，40.29）mg/dl]明顯高于中Gensini 評分亞組[13.89（6.57，32.77）mg/dl]和 低Gensini評分亞組[9.63（4.83，18.96）mg/dl]（P均＜0.001）。此外，相比于中Gensini 評分亞組及低Gensini 評分亞組，高Gensini 評分亞組患者年齡較小[（37.4±5.63）歲 vs（38.00±4.99）歲、（38.97±5.20）歲，P=0.003]，男性比例（95.36% vs 93.38%、87.42%）及糖尿病比例（25.83%vs 20.86%、15.23%）較高，TC [（4.32±1.16）mmol/L vs（4.19±1.01）mmol/L、（4.06±1.04）mmol/L]、LDL-C [（2.69±1.02）mmol/L vs（2.56±0.89）mmol/L、（2.44±0.86）mmol/L]、non-HDL-C [（3.42±1.14）mmol/L vs（3.28±1.00）mmol/L、（3.09±1.01）mmol/L]、HbA1c水 平[（6.42±1.41）% vs（6.09±1.25）%、（5.93±0.87）%]更 高，HDL-C 水 平[（0.90±0.22）mmol/L vs（0.91±0.22）mmol/L、（0.97±0.23）mmol/L]更低（P均＜0.05）。

圖1 冠心病組和非冠心病組不同性別、有無高血壓、有無糖尿病患者的血漿Lp(a)濃度比較

表2 青年人群中血漿Lp(a)濃度和冠心病相關性的Logistic 回歸分析結果

Gensini 評分與血漿Lp(a)濃度相關性的線性回歸分析（表3）：Pearson 相關分析顯示，青年冠心病人群的logLp(a) 水平與Gensini 評分呈正相關（B=0.353，P＜0.001）。應用線性回歸分析法分析冠心病組中危險因素與Gensini 評分的關系，發(fā)現logLp(a)水平是青年人冠心病病變嚴重程度的獨立危險因素（B=0.353，P＜0.001）。此外，男性（B=0.110）、年齡（B=-0.005）、HDL-C（B=-0.122）、HbA1c（B=0.164）也是青年人冠心病病變嚴重程度的獨立危險因素（P均＜0.05）。

表3 Gensini 評分與血漿Lp(a)濃度相關性的線性回歸分析結果

3 討論

冠心病是人類健康的第一殺手，其發(fā)病率明顯增加并呈年輕化趨勢。既往研究顯示，在一般人群中冠心病的發(fā)生、發(fā)展與高齡、男性、吸煙、肥胖、高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥等危險因素明顯相關[1，3，11-12]，上述危險因素在隨后的冠心病防治工作中發(fā)揮巨大的作用。然而，有關青年人群中冠心病發(fā)生與發(fā)展的危險因素的探討尚顯不足。

文獻報道冠心病年輕化的危險因素包括：吸煙、肥胖、長期大量飲酒、體力活動過少、精神壓力與心理因素等[3]。Garshick 等[13]回顧性分析了1 080例新確診冠心病的患者，采用四分位法分組，通過對青中年冠心病組（281 例，平均年齡50 歲）與較高齡冠心病組（799 例，平均年齡69 歲）進行比較，發(fā)現青中年冠心病組吸煙比例較高、體重指數較高，其心理壓力、財務壓力也較大。另一項由Poorzand等[14]針對伊朗青年人（小于45 歲）冠心病危險因素進行的系統(tǒng)回顧和薈萃分析發(fā)現：與年齡和性別相匹配的伊朗健康人群相比，糖尿病、冠心病家族史、血脂代謝異常、吸煙和高血壓與伊朗青年人冠心病的發(fā)生呈顯著正相關。值得注意的是，我國青年冠心病的發(fā)病呈明顯增加趨勢，嚴重威脅我國青年人群的健康并為國家、家庭、社會帶來沉重負擔。因此，積極開展其發(fā)病的影響因素研究具有一定的臨床意義和科學價值。

近年來，已有多項研究發(fā)現Lp(a)濃度與普通人群冠心病的發(fā)生及病變嚴重程度明顯相關[15-16]。Dahlen 等[17]發(fā)現，Lp(a)濃度越高，Gensini 評分越高。周輝等[18]發(fā)現，血漿Lp(a)水平與普通人群急性ST 段抬高型心肌梗死患者Gensini 評分呈正相關。Ikenaga 等[19]對410 例發(fā)生急性心肌梗死并于24 h內行經皮冠狀動脈介入治療的患者進行了5 年的隨訪，通過統(tǒng)計學方法分析發(fā)現，Lp(a)濃度是主要不良心血管事件和新病變血運重建的獨立預測因子。但國內外針對青年人群冠心病與Lp(a)濃度的研究較少。本研究即選取我國青年人進行分析，發(fā)現青年人群冠心病與血漿Lp(a)濃度的關系與既往普通人群研究結果一致。本研究的基本特點包括：（1）雖屬回顧性研究，但樣本量相對較大；（2）研究人群的冠心病診斷均經冠狀動脈造影證實；（3）研究證實血漿Lp(a)濃度不僅是中國青年人群發(fā)生冠心病的獨立危險因素，且與青年人群冠心病患者的冠狀動脈病變嚴重程度相關；（4）不同人群的冠心病亞組分析均證實血漿Lp(a)濃度與其冠心病的發(fā)生相關。因此，我們的研究提供了新的信息，提示血漿Lp(a)濃度是青年人群冠心病發(fā)生的危險因素，值得關注與進一步研究。

本研究存在一些局限性。首先，本研究為回顧性研究，不能明確血漿Lp(a)濃度與青年人群冠心病是否存在因果關系；其次，本研究數據來自單一中心，不排除地域性差別的影響；此外，本研究中血漿Lp(a)濃度僅檢測了一次，不能反映其動態(tài)變化對青年人群冠心病發(fā)病的影響；再則，在本研究入選的糖尿病人群中，無冠心病和有冠心病患者的血漿Lp(a)濃度未呈現出統(tǒng)計學差異，推測與樣本量不足有關，尤其是糖尿病患者中無冠心病的病例數僅占10%；最后，本研究的樣本量有限，為明確血漿Lp(a)濃度與青年人群冠心病是否相關，有必要開展更大樣本量的前瞻性研究。

綜上所述，本研究發(fā)現，血漿Lp(a)濃度與青年人冠心病顯著獨立相關，且與冠狀動脈病變嚴重程度呈正相關，提示在青年人群中檢測血漿Lp(a)濃度有一定的臨床意義。