抗血小板藥物在腫瘤臨床治療中的作用及其研究進(jìn)展 ?

覃倩明 梁仕福 韋慶新

【摘要】 血小板可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增生、侵襲、轉(zhuǎn)移及腫瘤血管的生成。近年來對血小板與腫瘤細(xì)胞關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，血小板在腫瘤微環(huán)境中起著重要的作用。而基于這些機(jī)制的證實(shí)，讓臨床治療腫瘤引入抗血小板藥物成為可能。這類藥物的藥理作用機(jī)制大致包括抑制血小板花生四烯酸的生成、參與環(huán)核苷酸代謝病增加cAMP的含量、抑制凝血酶及抑制血小板糖蛋白血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體與配體結(jié)合等。本文通過綜述抗血小板藥物的藥理作用機(jī)制，為后續(xù)繼續(xù)研發(fā)新型抗血小板藥物治療腫瘤提高理論參考。

【關(guān)鍵詞】 抗血小板藥物 腫瘤 藥理作用 血小板

[Abstract] Platelet can promote tumor cell proliferation， invasion， metastasis and tumor angiogenesis. In recent years， it has been found that platelets play an important role in tumor microenvironment. Based on the confirmation of these mechanisms， it is possible to introduce antiplatelet drugs into the clinical treatment of tumors. The pharmacological mechanisms of these drugs include inhibiting the production of arachidonic acid in platelets， increasing the content of camp， inhibiting thrombin， and inhibiting the binding of GP Ⅱb/Ⅲa receptor to ligands. In this paper， the pharmacological mechanism of antiplatelet drugs was reviewed to provide theoretical reference for further research and development of new antiplatelet drugs in the treatment of tumor.

血小板是由骨髓造血組織中的巨核細(xì)胞產(chǎn)生，是一類無基因組DNA但含有巨核細(xì)胞來源的信使RNA和蛋白質(zhì)翻譯系統(tǒng)的無核細(xì)胞[1]。存在于外周血循環(huán)中的血小板在初期止血和促進(jìn)傷口愈合方面有著積極的作用。同時(shí)血小板的活化在動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈血栓及其他心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展中也發(fā)揮著重要的作用[2-3]，這也是目前臨床上利用抗血小板治療進(jìn)行防治動(dòng)脈系統(tǒng)血栓的策略基礎(chǔ)。另一方面，血小板是腫瘤發(fā)生及轉(zhuǎn)移過程中至關(guān)重要的因素之一。有研究指出，血小板有利于促進(jìn)原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶腫瘤的生長，血小板通過與腫瘤細(xì)胞互相作用，不僅利于腫瘤細(xì)胞加速增生，還間接釋放生長因子促進(jìn)血管生成和有絲分裂[4-5]。一般而言，轉(zhuǎn)移灶發(fā)生在惡性腫瘤中，惡性腫瘤患者常伴有血小板升高，通過活化血小板形成血小板-腫瘤細(xì)胞聚集體，有助于惡性腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。大量研究報(bào)道，肺癌、乳腺癌、食管癌等癌細(xì)胞能促進(jìn)血小板的增生與活化，并且在二者相互作用下，造成腫瘤的持續(xù)生長、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)，導(dǎo)致患者病情惡化[6]?；谏鲜鲈颍R床上常用抗血小板藥物抑制血小板的增生和活化，進(jìn)而控制腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移，緩解患者病情。

1 血小板與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系簡述

1.1 血小板促進(jìn)腫瘤生長

血小板密切參與腫瘤細(xì)胞增殖的過程中，在機(jī)體內(nèi)，血小板的活化可分泌多種免疫調(diào)節(jié)因子，如血小板源性生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）、轉(zhuǎn)化生子因子β（TGF-β）及堿性成纖維細(xì)胞生長因子（basic fibro-blast growth factor，bFGF）等，其通過抑制自然殺傷性細(xì)胞（natural killer cells，NKC）或減低NKC的毒性促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖[7]。另外也有研究指出，血小板活化后分泌的這些細(xì)胞因子有利于細(xì)胞有絲分裂，直接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的快速生長[8]。

1.2 血小板促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移

有研究指出，血小板可提高腫瘤細(xì)胞的侵襲能力，循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cell，CTC）通過刺激活化血小板分泌TGF-β，進(jìn)而促進(jìn)CTC上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，有利于腫瘤細(xì)胞從原發(fā)位脫落、侵襲及轉(zhuǎn)移[9]。此外，腫瘤細(xì)胞與血小板互相作用，釋放多種介質(zhì)調(diào)節(jié)血管通透性，如類花生酸代謝產(chǎn)物、致密顆粒釋放的ATP、組胺等，這些介質(zhì)可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞回縮，暴露基底膜，為腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移提供有利條件[10]。腫瘤細(xì)胞與血小板作用結(jié)合后，可協(xié)調(diào)其他宿主細(xì)胞參與腫瘤轉(zhuǎn)移的過程。腫瘤細(xì)胞-血小板結(jié)合物通過CXR2受體招募粒細(xì)胞，協(xié)助腫瘤細(xì)胞形成早期轉(zhuǎn)移性小灶，侵入并最終形成轉(zhuǎn)移灶[11]。腫瘤細(xì)胞-血小板結(jié)合物還可通過血小板衍生趨化因子RANTES和MCP-2招募單核/巨噬細(xì)胞進(jìn)入早期轉(zhuǎn)移灶，而單核/巨噬細(xì)胞通過產(chǎn)生VEGF增加血管的通透性，并通過產(chǎn)生組織蛋白酶和TGF-β促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的外滲、侵襲與轉(zhuǎn)移[11]。

1.3 血小板促進(jìn)腫瘤血管的生成

與腫瘤血管生成相關(guān)的調(diào)節(jié)因子，如血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血管內(nèi)皮抑素（endostatin）、血小板反應(yīng)蛋白（thrombospondin）等均儲(chǔ)存于血小板的α顆粒中[12]。當(dāng)血小板受到刺激后被活化，導(dǎo)致大量血管生產(chǎn)調(diào)節(jié)因子分泌出來，促進(jìn)腫瘤血管生成，其作用機(jī)制在于：VEGF在釋放后與內(nèi)皮細(xì)胞上的血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）進(jìn)行特異性結(jié)合。VEGF通過信號(hào)通路AKt/ERK抑制本構(gòu)泛素化，誘導(dǎo)VEGFR-1積累到內(nèi)皮細(xì)胞，并通過JNK-c-Jun信號(hào)通過介導(dǎo)下調(diào)VEGFR-2，而VEGFR-1和VEGFR-2分別對內(nèi)皮細(xì)胞的生存和毛細(xì)血管管道的形成至關(guān)重要[13]。一般情況下，血小板釋放的促進(jìn)血管生成調(diào)節(jié)因子與抑制血管生成因子處于平衡的狀態(tài)，但是在腫瘤患者中，二者發(fā)生失衡，促進(jìn)血管生成調(diào)節(jié)因子占主導(dǎo)地位，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤血管生成。

2 抗血小板藥物及其藥理作用簡述

由于血小板在腫瘤的生長、復(fù)發(fā)、侵襲、轉(zhuǎn)移中起著至關(guān)重要的作用，加之血小板是相對不變的，因此在臨床治療上，利用抗血小板治療腫瘤是一種有效的、有前景的途徑。對腫瘤患者而言，抗血小板藥物可有效改善患者的生活質(zhì)量，延長生存期?？寡“逅幬锓N類眾多，藥理作用機(jī)制也有所不同，大致可分為以下幾類。

2.1 抑制血小板花生四烯酸（AA）的藥物

AA屬于膜磷脂的組成成分，是血栓素（TXA2）的前體。而抑制血小板AA的藥物可有效切斷花生四烯酸代謝生成血栓素的中間過程，從而降低血栓素的生產(chǎn)，減少其對血管內(nèi)皮細(xì)胞的傷害，在一定程度上延緩腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移[14]。此外，由于機(jī)體內(nèi)的生化代謝過程極其復(fù)雜，AA通過代謝生成TXA2過程的中間環(huán)節(jié)較多，不同的藥物阻斷的代謝過程不同。如腎上腺皮質(zhì)激素、鹽酸阿的平等屬于磷脂酶抑制劑;阿司匹林、吲哚布芬、帕米格雷等屬于環(huán)氧酶抑制劑;達(dá)美格雷、奧扎格雷等屬于TXA2合成酶抑制劑;塞曲司特、daltroban等屬于TXA2/PGH2受體拮抗劑。不同的藥物作用機(jī)制相異，如阿司匹林通過抑制環(huán)氧合酶COX-1，阻斷血栓素的生產(chǎn)[15];奧扎格雷可特異性作用機(jī)體內(nèi)TXA2合成酶，直接抑制TXA2的生成，同時(shí)不影響該過程過氧化物的生成，進(jìn)而促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞合成PGI2，起到阻止血小板聚集的作用[16]。

2.2 影響環(huán)核苷酸代謝并增加血小板內(nèi)cAMP含量的藥物

環(huán)核苷酸（cAMP）具有抗血小板的作用，血小板內(nèi)的ATP在腺苷酸環(huán)化酶的作用下生成cAMP，而cAMP在cAMP依賴蛋白激酶的作用下調(diào)節(jié)血小板的功能[17]。另一方面，該類藥物如雙嘧達(dá)莫可抑制磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）的活性，減少cAMP的水解，從而提升cAMP的含量水平，發(fā)揮其抗血小板的作用，抑制血小板聚集[17]。這是因?yàn)楫?dāng)cAMP含量增加，激活蛋白激酶使蛋白磷酸化，抑制CA2+從存儲(chǔ)庫中釋放出來，從而抑制血小板聚集。

2.3 抗血小板膜特異受體的藥物

血小板的黏附和聚集受依賴于纖維蛋白原與血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa的結(jié)合。GPⅡb/Ⅲa屬于整合素受體家族成員，是位于細(xì)胞表面的異二聚體蛋白質(zhì)，在細(xì)胞粘附中有著重要的作用。當(dāng)血小板被活化時(shí)，GPⅡb/Ⅲa受體與纖維蛋白原、血管性血友病因子等結(jié)合促進(jìn)血小板的聚集[18]，基于此機(jī)制，該類藥物通過阻斷GPⅡb/Ⅲa受體與配體的結(jié)合即可抑制血小板聚集。GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑藥物包括阿昔單抗、替羅非班等，有臨床研究指出，阿昔單抗和替羅非班均可抑制血小板聚集，而且二者的治療效果和安全性相差無幾[19]。除此之外，ADP受體拮抗劑也可抑制血小板聚集，其主要是通過與血小板膜表面的ADP受體相結(jié)合，導(dǎo)致與ADP受體耦聯(lián)的GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合點(diǎn)暴露，使配體無法結(jié)合，進(jìn)而抑制血小板聚集[20-21]。ADP受體拮抗劑藥物包括氯吡格雷、普拉格雷、坎格雷洛、替卡瑞洛等。

2.4 凝血酶抑制劑

凝血酶是血小板功能最強(qiáng)的刺激素，能夠激活血小板。而當(dāng)血小板被激活形成促凝血的表明之后，可產(chǎn)生高濃度的凝血酶，進(jìn)一步引起血栓的生產(chǎn)和穩(wěn)定[22]。因此，可通過凝血酶抑制劑如肝素、水蛭素等的作用來抑制血小板的活化和聚集，進(jìn)而延緩腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。有研究指出，肝素能夠通過抑制黏附分子P-選擇素的作用抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，提高惡性腫瘤患者的生存期[23]。

2.5 具有抗血小板功能的其他藥物

一氧化氮供體藥物如呋喃類化合物，其主要作用機(jī)制為：一氧化氮通過提高鳥苷酸環(huán)化酶的活性，促進(jìn)環(huán)鳥苷酸的生成，而環(huán)鳥苷酸具有收縮血管和抗血小板聚集的作用[24]。前列環(huán)素是內(nèi)源性血小板聚集抑制劑，可有效抑制血小板內(nèi)各組分的分泌而延緩腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，前列環(huán)素也可通過影響血小板內(nèi)cAMP的代謝發(fā)揮抗血小板活動(dòng)[25]。

血小板參與腫瘤發(fā)生發(fā)展過程，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增生、侵襲和轉(zhuǎn)移，同時(shí)血小板不同于腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性，其是相對穩(wěn)定不變的，這就使得在臨床治療腫瘤中引入抗血小板藥物具有實(shí)際的臨床意義。血小板在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的機(jī)制闡述有不少文獻(xiàn)報(bào)道，同時(shí)這也是各類抗血小板藥物藥理作用的理論基礎(chǔ)，不同藥物通過作用于不同靶點(diǎn)而發(fā)揮作用，并且這類藥物的應(yīng)用價(jià)值已在臨床試驗(yàn)中所肯定。同時(shí)，隨著血小板與腫瘤相關(guān)性的深入研究，以及對抗血小板藥物藥理作用的深入了解，后續(xù)可繼續(xù)對比研究各類藥物的藥效、毒副作用、對患者預(yù)后影響等，為開發(fā)更為有效的、新型的抗血小板藥物提供科學(xué)參考。

參考文獻(xiàn)

[1]喬文豪，王秀，王佳麗，等.抗血小板藥物藥理作用和臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展[J].安徽醫(yī)藥，2014，28（9）：1621-1625.

[2]關(guān)春麗，陳東暉，陳冬冬，等.抗血小板藥在心腦血管病中的臨床應(yīng)用[J].中國心血管病研究，2017，15（4）：289-294.

[3]邢智，李輝，高穎.缺血性心臟病患者血小板參數(shù)與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變的相關(guān)性研究[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2018，18（77）：44，53.

[4]韋忠紅.血小板促進(jìn)腫瘤生長與轉(zhuǎn)移機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國藥理學(xué)通報(bào)，2018，34（8）：17-21.

[5] Menter D G，Tucker S C，Kopetz S，et al.Platelets and cancer： a casual or causal relationship： revisited[J].Cancer & Metastasis Reviews，2014，33（1）：231-269.

[6]魏寇準(zhǔn)，陳曉鵬.血小板與惡性腫瘤的關(guān)系[J].沈陽醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2014，16（1）：42-44.