聯合Nomogram模型預測卵巢囊腺瘤分類的價值

潘淑淑 沈起鈞 阮玫 單嫣娜 胡廣柱 龐佩佩

卵巢囊腺瘤是最常見的良性上皮性腫瘤，其中漿液性囊腺瘤占70%，黏液性囊腺瘤占25%，而子宮內膜樣和透明細胞囊腺瘤極為罕見[1-2]。漿液性囊腺瘤在KRAS及BRAF基因中沒有突變，其惡變率極低，因此，無臨床癥狀的患者，建議隨訪而不進行有創操作[1，3]。黏液性囊腺瘤中高達58%病例存在KRAS基因突變，易發展為多種組織學類型的交界性和惡性腫瘤，因此需積極干預[4-5]。如果能在術前預測囊腺瘤的分類，將有助于患者的治療及預后判斷。

增強CT檢查作為診斷卵巢腫瘤及評估預后常用的影像學檢查手段，并不能為診斷提供定量的客觀依據。影像醫師主要依據腫瘤分隔、囊腔數、囊液成分等影像特征對漿液性及黏液性囊腺瘤進行主觀診斷鑒別。影像組學分析能夠客觀量化人眼無法觀察到的腫瘤影像表型的異質性及灰度強度位置關系等內部微觀改變，避免了主觀經驗和專業水平等的影響[6-8]。但目前涉及卵巢囊腺瘤的影像組學研究較少，本文通過對卵巢囊腺瘤增強CT影像組學的研究，旨在尋找客觀量化判斷其分類的新參數，建立影像組學與影像特征聯合的Nomogram模型、探討其診斷價值。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧性選取2016年6月至2018年12月在本院經手術病理學檢查確診的卵巢囊腺瘤患者為研究對象。納入標準：（1）在本院行手術切除治療；（2）手術切除標本經病理學檢查證實；（3）手術前行CT增強掃描；（4）CT 檢查前未行放、化療等。排除標準：（1）掃描區域存在偽影，并影響病灶顯示；（2）掃描范圍未能將病灶完全包括。共收集患者91例，出現偽影或病灶掃描不全8例，最終入選83例。其中漿液性囊腺瘤44例，黏液性囊腺瘤39例。

1.2 檢查方法 患者腹盆腔CT檢查采用16排CT機（美國GE公司，型號Optima 540）平靜狀態下屏氣時采集圖像，從肘前靜脈注射非離子型碘對比劑（商品名：優維顯，320mg I/ml），注射流率 3ml/s，平掃后約 80s獲得靜脈期增強圖像。掃描參數：管電壓120kV，管電流220～400mA，螺距 0.99：1；矩陣 512×512，準直 1.25mm。掃描范圍：恥骨聯合下緣向上至髂前上棘水平（如病灶較大，向上掃描包括病灶全部），常規掃描層厚和層間距均為5mm。

1.3 圖像處理 在醫院影像歸檔和通信系統工作站中記錄病灶的大小、囊腔數（囊的定義：薄壁分隔完整的視為1個囊）；并將所有患者的增強CT圖像以醫學數字成像和通信（digital imaging and communications in medicine，DICOM）格式導出，由2位影像醫師（1位工作4年的住院醫師，1位工作14年的副主任醫師）使用ITK-SNAP（版本 3.6）軟件分別對病灶增強圖像進行感興趣區（region of interest，ROI）勾畫。為排除病灶邊緣引起的假異質性，ROI的設置基于像素點沿病灶內緣手工逐層勾勒整個腫瘤，最終在軟件上得出三維的腫瘤區域。

1.4 影像組學參數提取 根據組內相關系數（intraclass correlation coefficient，ICC），分析結果，選取高年資醫師勾勒的數據進行分析，將勾畫完成的圖像分別導入美國GE公司Analysis Kit（AK）軟件提取病灶紋理特征，通過分層抽樣隨機將漿液性囊腺瘤與黏液性囊腺瘤分為訓練集58例（70%）及測試集25例（30%）。將訓練集數據獲取的影像組學參數，經過數據降維（方差分析、秩和檢驗、多元邏輯回歸分析、去除相關系數＞0.9及LASSO算法），得到有統計學意義的影像組學參數，經多元邏輯回歸建模得到影像分數Radscore，基于Radscore及病灶囊腔數聯合繪制Nomogram。即本研究流程可分為4個部分：圖像獲取、ROI分割、特征提取和組學模型構建，見圖1。

圖1 本研究流程圖

1.5 統計學處理 采用SPSS 17.0統計軟件和R語言統計建模軟件（版本3.3.2）。正態分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數資料以頻數和構成比表示，兩組比較采用χ2檢驗。觀察者組間一致性分析采用ICC分析，ICC值0.75～1視為良好，ICC值 0.4～0.75視為合理，ICC值0～0.4視為差。采用ROC曲線下面積（AUC）、靈敏度、特異度和準確度評估分類效能，分別對影像組學特征和Nomogram模型進行ROC分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 漿液性囊腺瘤患者與黏液性囊腺瘤患者臨床及影像特征比較 漿液性囊腺瘤患者與黏液性囊腺瘤患者年齡、左右卵巢發生的部位、CA125水平、病灶最大徑比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），而黏液性囊腺瘤患者影像特征囊腔數多于漿液性囊腺瘤患者，兩者比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 觀察者組間一致性分析結果 觀察者組間一致性分析ICC值0.86～0.97，表明組間影像組學參數提取一致性良好，根據組間ICC結果，本研究選取高年資醫師勾勒的ROI進行影像組學分析，見表2。

2.3 影像組學參數的構建和測試 AK軟件共提取396個影像組學參數，經數據降維處理后得到5個具有統計學意義的影像組學參數，見表 3，分別為：CSAD，o1、Ca90，o7、LRHGLEa0，o7、LRHGLEa90，o7、LISAE。通過基于訓練集的多元邏輯回歸分析，對各自加權系數的線性組合計算得到Radscore。Radscore=－0.009－0.864×CSAD，o1＋1.417×Ca90，o7－2.259×LRHGLEa0，o7＋0.1×LRHGLEa90，o7＋0.799× LISAE。

根據AUC得到各個影像組學參數的診斷效能，依次為：Radscore、LRHGLEa0，o7、LRHGLEa90，o7、Ca90，o7、LISAE、CSAD，o1。Radscore在訓練集和測試集鑒別漿液性與黏液性囊腺瘤病變的診斷效能均高于單一影像組學參數，見表4。

表1 漿液性囊腺瘤患者與黏液性囊腺瘤患者臨床及影像特征比較

表2 影像組學參數的一致性分析

表3 各影像組學參數在訓練集與測試集的比較

表4 各影像組學參數在訓練集與測試集的診斷效能

2.4 訓練集、測試集的診斷效能 聯合訓練集的病灶囊腔數、Radscore構建Nomogram模型，該模型在訓練集的 AUC、靈敏度、特異度分別為 0.94、0.91、0.85；在測試集得到 AUC、靈敏度、特異度為 0.85、0.90、0.80，見圖2。

圖2 聯合Nomogram及模型測試（a：結合Radscore和囊腔數構建的聯合Nomogram；b：聯合構建模型在訓練集的ROC曲線；c：聯合構建模型在測試集的ROC曲線）

3 討論

本研究結果與既往研究結果相符[9-11]，影像組學能有效量化腫瘤內部異質性，構建的聯合Nomogram模型能夠應用于卵巢漿液性與黏液性囊腺瘤的分類評估。既往研究總結了漿液性囊腺瘤的典型影像特征：寡囊，薄壁囊腫，充滿單純液體[3]。黏液性囊腺瘤影像表現為多囊，大小不等，包含粘稠的黏液性物質[2，4]。目前，漿液性和黏液性囊腺瘤的影像診斷主要基于寡囊/多囊這一特征，但是目前尚無文獻定義囊腔數，臨床診斷主要取決于影像醫師的主觀判斷。在本研究中，2位影像醫師統計了囊腔數，并發現兩者存在統計學差異，可以更客觀地對兩者量化識別。此外，影像組學可用于腫瘤內部異質性的分析，但不能評估病變寡囊/多囊的影像特征。因此，囊腔數與影像組學的結合可以更好地互補。

本研究分析得到的5個影像組學參數，分別為CSAD，o1、Ca90，o7、LRHGLEa0，o7、LRHGLEa90，o7、LISAE。CSAD，o1及 Ca90，o7均屬于灰度共生矩陣特征，CSAD，o1是同一組內圖像灰度相似度的量化指標[13]；Ca90，o7是相鄰像素中灰度的相似性指標。本研究發現 CSAD，o1值越大，Ca90，o7值越小，病灶的異質性越好，即 CSAD，o1值與病灶異質性呈正相關，Ca90，o7值與病灶異質性呈負相關。LRHGLEa0，o7、LRHGLEa90，o7屬于灰度游程長度矩陣特征，是圖像紋理光滑程度的量化指標[14]，本研究發現 LRHGLEa0，o7、LRHGLEa90，o7值越小，病灶的異質性越好，提示兩者與病灶的異質性呈負相關。LISAE屬于灰度區域大小矩陣特征，是圖像紋理均勻度的量化指標[15]，本研究發現LISAE越大，病灶的異質性越好，提示該特征與病灶的異質性呈正相關。通過多元邏輯回歸分析，對各自加權系數的線性組合計算得到Radscore。本研究結果顯示黏液性囊腺瘤的Radscore值明顯高于漿液性囊腺瘤，提示黏液性囊腺瘤內部中央瘢痕樣結構、分隔、豐富血管使其腫瘤異質性更明顯，且Radscore在訓練集和測試集的AUC診斷效能均高于單一影像組學參數。

本研究將Radscore與囊腔數聯合構建Nomogram模型，使復雜的統計模型簡化為精簡圖像。聯合Nomogram的分析可以用來探索漿液性和黏液性囊腺瘤內部異質性與影像組學特征的潛在關聯，并且提高了模型的預測準確性。本研究Nomogram模型經ROC分析訓練集與測試集的AUC分別為0.94、0.85，能夠對卵巢囊腺瘤分類做出有效預測。

本研究中2位影像醫師雖然工作時間和經驗差距很大，但手工提取ROI的影像組學結果一致性滿意，說明影像組學分析受主觀經驗干擾少，即使是低年資的醫師也可以準確勾勒病灶邊緣，從而保證了影像組學的再現性及模型構建的可靠性。一致性分析提示LRHGLEa0，o7與LRHGLEa90，o7具有較高的信度，兩者均屬于灰度游程長度矩陣特征，分析原因是灰度游程長度矩陣特征對噪聲的影響較小，且不易受采集參數因素的影響[16-17]。

當然，本研究存在不足之處。（1）樣本量偏小，并存在一定選擇偏倚，可能會影響統計學效能。（2）因囊腺瘤形態不規則，本研究采用的手動分割方法在勾畫病灶邊界時無法完全避免容積效應的干擾。（3）本研究是基于回顧性的數據研究，需進一步的前瞻性研究驗證這個方法是否適用。

綜上所述，增強CT影像組學參數能夠有效量化腫瘤內部異質性，構建的聯合Nomogram模型可作為預測卵巢囊腺瘤分類的定量影像標志物，為患者個性化治療方案的選擇提供幫助。