1 例異基因造血干細胞移植術后抗真菌與免疫抑制治療藥學監護*

劉 幸，張志清，馬 玲△

（1. 云南省昆明市第三人民醫院，云南 昆明 650041； 2. 云南省第一人民醫院·昆明理工大學附屬醫院，云南 昆明 650032）

環孢素（CsA）為強效免疫抑制劑，可用于器官移植及異基因外周造血干細胞移植術后移植物抗宿主病（GVHD）及同種異體移植排異反應的預防。CsA 體內藥代動力學過程個體差異大，且經CYP3A4 酶代謝，對該酶有抑制或激動作用的藥物均可導致其血藥濃度波動。若CsA 血藥濃度過低，則無法起到預防GVHD 的作用，可能造成移植失敗的嚴重后果；若血藥濃度過高，則易發生肝、腎毒性等不良反應［1-2］。骨髓移植是真菌感染的高危因素［3］，侵襲性曲霉菌感染在同種異基因移植者中較常見，一旦發生則死亡率高。美國《IDSA2016 曲霉菌感染指南》推薦，接受異基因造血干細胞移植的患者在整個免疫低下期間應給予預防性抗真菌治療［3-4］。三唑類抗真菌藥物為一線預防用藥，但該類藥物是CYP3A4 酶抑制劑，會引起CsA 血藥濃度升高［5-7］。現就臨床藥師參與1 例異基因造血干細胞移植后抗真菌與免疫抑制治療用藥方案制訂的臨床試驗進行分析，報道如下。

1 臨床資料

患者，男，42 歲，平素身體健康。2015 年8 月無誘因出現頭暈、乏力、面色蒼白，偶伴晨起齒衄、鼻衄，伴夜間盜汗，無皮膚黏膜淤斑淤點，無骨骼關節痛。2015 年10 月于云南省第一人民醫院血液科診斷為急性粒單核細胞白血病M4 型AML-ETO（ +），WT1（ +），經2 次（間隔1 月余）IA 方案（依達比星20 mg、d1,10 mg、d2 ～d3，阿糖胞苷200 mg、d1 ～d7）化療后骨髓象緩解，之后以HD-Ara-C（阿糖胞苷5 g、d1 ～d3）方案鞏固治療。2015 年12 月患者再次入院，體格檢查無陽性體征，雙下肢輕度浮腫，各項指標正常，擬接受異基因造血干細胞移植。

2 治療過程與分析

2.1 治療過程

移植前1 周予口服泊沙康唑（200 mg 每日3 次）預防侵襲性真菌感染。患者體質量74 kg，移植前1 d 予靜脈24 h 持續泵入CsA 3 mg/（kg·d）（目標血藥濃度300 ～400 ng /mL），口服嗎替麥考酚酯500 mg（每12 h 1 次）預防GVHD，次日行異基因造血干細胞移植。移植當日患者CsA 血藥濃度為293.2 ng/mL，移植后7 d 患者CsA 血藥濃度（239.1 ng/mL）仍未達到目標濃度，第8 天CsA 給藥劑量增至3.4 mg/（kg·d），且停用泊沙康唑換靜脈滴注伏立康唑0.2 g（每12 h 1 次）。患者CsA 血藥濃度升高，且超過目標值，CsA 給藥劑量降至3 mg/（kg·d），CsA 血藥濃度仍持續升高，予密切監護并根據CsA 血藥濃度調整給藥量。患者最高血藥濃度達965.5 ng/mL，給藥劑量降至2 mg/kg，5 d 后血藥濃度為565.8 ng/mL，改靜脈泵入CsA 為口服給藥100 mg（每12 h 1 次，目標血藥濃度200 ～300 ng/mL），預防性抗真菌藥調整為伊曲康唑口服液100 mg（每12 h 1 次），詳見表1。患者CsA 血藥濃度穩定，一般情況可于移植后41 d 出院，囑定期復查CsA 血藥濃度。患者接受異基因造血干細胞移植后未出現發熱、感染，未接受其他抗菌藥物治療，轉氨酶、膽紅素、肌酐清除率無異常。

表1 患者用藥與CsA 血藥濃度情況

2.2 分析

三唑類抗真菌藥物主要通過CYP450 同工酶CYP2C19 代謝，部分通過CYP2C9 酶和CYP3A4 酶代謝，可抑制CYP3A4 酶活性。因此該類藥物會與主要經CYP3A4 代謝的CsA 發生相互競爭作用，同時使用時會導致CsA 血藥濃度升高和藥時曲線下面積增大。不同的三唑類抗真菌藥物對酶的親和性、選擇性和抑制作用有一定差異［8］。臨床常用三唑類抗真菌藥物主要有氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑，伊曲康唑和伏立康唑對CYP3A4 酶的抑制作用強于泊沙康唑和氟康唑［4,9］。該患者分別使用了泊沙康唑、伏立康唑、伊曲康唑3 種三唑類抗真菌藥物。

泊沙康唑與CsA 的相互作用：SANSONE-PARSONS 等［10］針對4 例同時使用泊沙康唑和CsA 的心臟移植患者的研究結果顯示，泊沙康唑會導致CsA 血藥濃度明顯升高，當兩藥聯用時，為避免CsA 血藥濃度過高，建議該藥用量為推薦劑量的75%。ISABEL 等［11］對41 例同時使用泊沙康唑和CsA 的接受骨髓移植患者進行臨床分析，結果顯示，泊沙康唑引起的CsA 血藥濃度升高一般發生于兩藥聯用1 周后，聯用第1 周可不調節CsA 給藥劑量。該患者移植前1 d 接受3 mg/（kg·d）常規劑量CsA 治療，雖與泊沙康唑聯用，但用藥第1 周患者CsA 血藥濃度均低于300 ng/mL，且較平穩，按上述文獻研究結果，兩藥相互作用發生于聯用1 周后，因此移植后第8 天不應增加CsA 劑量，維持原劑量，密切監測血藥濃度和相關不良反應即可。

伏立康唑與CsA 的相互作用：針對腎移植患者使用伏立康唑聯用CsA 的研究結果顯示，為保持CsA 血藥濃度在治療窗范圍內，大部分患者兩藥一旦開始合用需調整CsA 用量，一般情況應減少至常規劑量的66%［12］，且應密切監測CsA 不良反應和血藥濃度，必要時調整其用量。對于異基因造血干細胞移植患者，兩藥相互作用情況與腎移植時基本相同，兩藥一旦開始聯用即會對CsA 血藥濃度產生影響，但兩藥相互作用情況在不同個體間有差異，調整劑量時需密切監護血藥濃度［13-14］。上述文獻認為，伏立康唑與CsA 相互作用在兩藥開始聯用時立即發生，需馬上調整CsA 劑量，但該結論是在伏立康唑達到穩態血藥濃度情況下得出的。伏立康唑體內代謝呈非線性藥代動力學特性，若首日使用維持劑量則需要5 ～6 d 才能達到穩態血藥濃度，藥品說明書推薦初次使用該藥時首日劑量加倍，以迅速達到穩態血藥濃度。此患者在移植后第8 天停用泊沙康唑、換用伏立康唑，泊沙康唑半衰期約為35 h，且呈線性代謝，停用后7 d左右基本在體內消除，而該患者首日伏立康唑給藥劑量并未加倍，用藥后6 d 左右伏立康唑血藥濃度達穩態，此時伏立康唑與CsA 出現明顯相互作用（見圖1）。患者血藥濃度在換用伏立康唑第7 天開始明顯升高，與推論吻合。此時可將CsA 劑量調至2.0 mg/（kg·d），再密切監測其血藥濃度。此患者CsA 給藥劑量為3.0 mg/kg，因此臨床藥師建議將CsA 減量至2.0 mg/（kg·d），但臨床未采納，給藥劑量為2.7 mg/（kg·d），第24 天復查CsA 血藥濃度為965.5 ng/mL。此時臨床將CsA 劑量調整為2.0 mg/kg，同時將伏立康唑換為伊曲康唑。

圖1 患者移植后CsA 血藥濃度曲線

伊曲康唑與CsA 相互作用：對腎移植和異基因造血干細胞移植者回顧性研究結果表明，伊曲康唑與CsA同時使用會導致CsA 血藥濃度顯著升高，兩藥聯用時需減少CsA 用量，建議減少50%，再密切監測CsA 血藥濃度與不良反應，并進行適當調整［15-16］。該患者換用伊曲康唑口服液，調整CsA 用藥劑量為100 mg（每12 h 1 次），血藥濃度基本穩定，但用藥第45 天時升高，患者訴飲食無特殊，也未加用其他藥物，臨床藥師考慮血藥濃度升高與聯用伊曲康唑相關。伊曲康唑體內代謝為非線性型，用藥2 周左右才能達到穩態血藥濃度，該患者血藥濃度出現升高發生于兩藥聯用2 周后，與伊曲康唑達到穩態時間相符。考慮伊曲康唑與CsA 相互作用發生于伊曲康唑達到穩態血藥濃度時，且此前使用的伏立康唑也是CYP3A4 酶抑制劑，臨床藥師建議減少CsA 給藥劑量至原劑量的75%，并縮短血藥濃度監測周期。患者CsA 血藥濃度維持于300 ng/mL 左右。

3 討論

通過此例接受異基因造血干細胞移植者移植后抗GVHD 和預防性抗真菌的治療，并結合文獻復習，臨床藥師認為，三唑類抗真菌藥與CsA 的相互作用顯著，當需要聯用時可按文獻研究結果對CsA 劑量進行調整，調整時機與選用的三唑類藥物和藥物用法用量有關，既往文獻劑量調整方案有一定參考性，但應結合非線性代謝類藥代動力學特性進行調整。不同的三唑類抗真菌藥對酶的親和性、選擇性和抑制作用存在差異，在兩藥聯用過程中更換三唑類抗真菌藥會導致CsA 血藥濃度波動，建議在無嚴重不良反應等情況時不要更換抗真菌藥物。在用藥過程中，應及時監測CsA 血藥濃度，并監護不良反應，必要時調整用藥劑量，以保障用藥的安全性和有效性［17］。