1 例甲巰咪唑致粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱甲亢患者的臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)*

夏海建，黃富宏，吳 萍，徐 雪△

（1. 揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 揚(yáng)州 225001； 2. 江蘇省常州市第一人民醫(yī)院，江蘇 常州 213003）

甲狀腺功能亢進(jìn)癥（簡(jiǎn)稱(chēng)甲亢）為常見(jiàn)內(nèi)分泌疾病，臨床多以抗甲狀腺藥物（主要包括甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶，前者為首選［1］）治療。但甲巰咪唑可抑制骨髓中粒細(xì)胞的生成，造成粒細(xì)胞減少或缺乏，嚴(yán)重者可導(dǎo)致感染甚至敗血癥而死亡［2］。某院內(nèi)分泌科收治1 例因服用甲巰咪唑片導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏，同時(shí)伴有發(fā)熱的危重患者，臨床藥師查閱相關(guān)資料，同時(shí)參與整個(gè)臨床治療過(guò)程，協(xié)助臨床醫(yī)師制訂個(gè)體化藥物治療方案，并提供藥學(xué)監(jiān)護(hù)，更好地為臨床和患者提供了藥學(xué)服務(wù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 病史簡(jiǎn)介

患者，女，43 歲，體質(zhì)量指數(shù)22.00 kg/m2，因“怕熱、多汗4 月余，咽痛伴發(fā)熱2 天”于2017 年11 月10 日入院。患者4 個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)怕熱、多汗、心悸、體質(zhì)量減輕5 kg，當(dāng)時(shí)無(wú)明顯頸痛不適，初始未重視。9 月18 日門(mén)診就診，查甲狀腺功能示促甲狀腺激素（TSH）＜0.005 μU/mL，游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）24.96 pmol/L，游離甲狀腺素（FT4）70.38 pmol/L，促甲狀腺素受體抗體（TRAb）陽(yáng)性；甲狀腺彩超示彌漫性病變，診斷為甲狀腺功能亢進(jìn)。予甲巰咪唑片（賽治，Merck KGaA 公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171078，規(guī)格為每片10 mg）10 mg、每日2 次抗甲亢治療。10 月31 日，患者門(mén)診就診復(fù)查血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）2.29×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（N）1.32×109/L，予利可君片（利血生，江蘇吉貝爾藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32025444，規(guī)格為每片20 mg）40 mg、每日3 次升白細(xì)胞治療，并囑2 d后復(fù)查血常規(guī)，患者未遵醫(yī)囑。11 月7 日，患者受涼后出現(xiàn)咽痛伴發(fā)熱，體溫最高38.0 ℃，偶有畏寒、乏力，2 d 后來(lái)院就診，查血常規(guī)示W(wǎng)BC 0.69×109/L，N 0.01×109/L，TSH 0.01 μU/mL，F(xiàn)T36.0 pmol/L，F(xiàn)T422.43 pmol/L。血液科門(mén)診建議升白細(xì)胞、抗感染治療，為進(jìn)一步診治收入院。入院檢查生命體征示體溫39.4 ℃，脈搏104 次/分，呼吸18 次/分，血壓101 /74 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa），神志清晰，精神稍萎，發(fā)育正常，體型中等，營(yíng)養(yǎng)良好，頸軟，無(wú)抵抗，氣管居中，無(wú)頸靜脈怒張，雙側(cè)甲狀腺輕度腫大。輔助檢查示血鉀3.300 mmol/L，降鈣素原（PCT）2.060ng/mL，C 反應(yīng)蛋白（CRP）173.0 mg/L，入院當(dāng)天至12 月2 日各次血常規(guī)檢查中WBC，N，PCT 結(jié)果見(jiàn)表1；甲 狀 腺 功 能，TSH ＜0.005 μU/mL，F(xiàn)T36.18 pmol/L，F(xiàn)T430.70 pmol/L。入院診斷為彌漫性甲狀腺腫伴甲狀腺功能亢進(jìn)、粒細(xì)胞缺乏、呼吸道感染。11 月13 日，胸部CT 示兩肺紋理增多，但未提示肺炎。11 月15 日，PCT 0.193 ng/mL，CRP 40.8 mg/L，10 d 后分別為0.045 ng/mL 和3.0 mg/L。12 月2 日，查甲狀腺功能示TSH ＜0.005 μU/mL，F(xiàn)T311.33 pmol/L，F(xiàn)T435.48 pmol/L。血生化、大便常規(guī)、尿常規(guī)、咽拭子培養(yǎng)、血培養(yǎng)、G 試驗(yàn)，內(nèi)毒素定量測(cè)定、曲霉菌免疫學(xué)試驗(yàn)等多次復(fù)查均無(wú)明顯異常。

1.2 主要治療經(jīng)過(guò)

患者入院后診斷為粒細(xì)胞缺乏癥，立即停用甲巰咪唑片，給予注射用氫化可的松琥珀酸鈉（琥珀氫考，天津生物化學(xué)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020493，規(guī)格為每瓶50 mg）200 mg+0.9%氯化鈉注射液100 mL 靜脈滴注，重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（rhG -CSF，瑞白，齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S19990049，規(guī)格為每支100 μg ∶0.6 mL）300 μg 皮下注射，12 h 1 次，利可君片40 mg（每日2 次）、醋酸潑尼松片（山東新華制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37020647，規(guī)格為每片5 mg）10 mg（每日3 次）、地榆升白片（成都地奧集團(tuán)天府藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20026497，規(guī)格為每片0.1 g）0.4 g（每日3 次），升白細(xì)胞治療。入院第10 天，WBC 和N 恢復(fù)正常，停用瑞白，醋酸潑尼松片減量至10 mg（每日2 次）。入院第12 天查WBC 13.04×109/L，N 8.87×109/L，醋酸潑尼松片再減量至10 mg（每日1 次）。入院第23 天患者測(cè)體溫37.2 ℃，頸部淋巴結(jié)腫大，前兩日查血常規(guī)WBC 分別為1.83×109/L 和1.45×109/L，予臨時(shí)加用瑞白（用法不變）以升白細(xì)胞。

抗感染治療：患者入院前受涼并出現(xiàn)咽痛伴發(fā)熱，偶有咳嗽，查PCT 2.060 ng/mL，CRP 173.0 mg/L，給予0.9%氯化鈉注射液100 mL+注射用哌拉西林他唑巴坦鈉（凱倫，海南通用三洋藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990187，規(guī)格為每支1.125 g）4.5 g 靜脈滴注，每8 h 1 次，持續(xù)治療3 d（包括門(mén)診治療2 d），仍高熱不退，升級(jí)抗生素為亞胺培南西司他丁鈉（泰能，杭州默沙東制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130123，規(guī)格為每支以亞胺培南計(jì)0.5 g）0.5 g+0.9%氯化鈉注射液250 mL 靜脈滴注，每8 h 1 次。入院第4 天，經(jīng)泰能抗感染治療后測(cè)體溫37.5 ℃，予加用注射用替考拉寧（他格適，Sanofi S.p.A. 公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20160586，規(guī)格為每支200 mg）400 mg+0.9%氯化鈉注射液250 mL 靜脈滴注，每日1 次，同時(shí)將泰能加量至1.0 g+0.9%氯化鈉注射液250 mL 靜脈滴注，每8 h 1 次，并加用氟康唑膠囊（大扶康，Sanofi S.p.A. 公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20160586，規(guī)格為每支200 mg）100 mg 口服，每日1 次，預(yù)防真菌感染。入院第14 天復(fù)查血常規(guī)示，WBC 及CRP 指標(biāo)正常，予停用抗菌藥物。經(jīng)升白細(xì)胞、抗感染治療后，患者體溫正常，無(wú)咳嗽咳痰，血常規(guī)較前恢復(fù)，炎性指標(biāo)正常，建議進(jìn)一步使用同位素治療甲亢。

2 用藥及藥學(xué)監(jiān)護(hù)分析

2.1 中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的抗菌藥物選擇

患者入院后多次查N 絕對(duì)值均小于0.1×109/L，為嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏。粒細(xì)胞缺乏并發(fā)的嚴(yán)重感染往往是甲亢患者最主要的死亡原因，故早診斷、早治療尤為重要。根據(jù)《中國(guó)中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南（2016 年版）》［3］，患者是粒細(xì)胞缺乏高危患者，無(wú)多重耐藥菌感染的危險(xiǎn)因素，選用的抗菌藥物須是能覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴(yán)重革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物，故先給予哌拉西林他唑巴坦鈉。因體溫未退，故升級(jí)用藥方案，改用亞胺培南西司他丁鈉。亞胺培南為碳青霉烯類(lèi)抗生素，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌均有較強(qiáng)抗菌性。經(jīng)亞胺培南西司他丁鈉治療3 d，患者體溫仍有37.5 ℃，考慮有革蘭陽(yáng)性耐藥菌和真菌感染的可能，加用替考拉寧和氟康唑加強(qiáng)抗感染治療后，患者體溫恢復(fù)正常，說(shuō)明抗感染治療有效。患者住院中抗感染治療采用的是經(jīng)驗(yàn)性升階梯治療方案，藥物選用符合相關(guān)指南［3-5］。臨床藥師指出，應(yīng)立即對(duì)確診的粒細(xì)胞缺乏癥患者選用廣譜抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性治療，以預(yù)防感染或感染加重，待細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果匯報(bào)后再作相應(yīng)調(diào)整。

表1 患者住院期間血常規(guī)檢查結(jié)果（×109/L）

2.2 甲亢并急性粒細(xì)胞缺乏癥的升白細(xì)胞藥物選擇

患者入院后診斷為甲巰咪唑致粒細(xì)胞嚴(yán)重缺乏，并伴發(fā)嚴(yán)重感染，有危及生命可能，給予瑞白和醋酸潑尼松、以迅速升高粒細(xì)胞。瑞白能促進(jìn)骨髓粒細(xì)胞前體分化、增殖和釋放，增強(qiáng)成熟中性粒細(xì)胞的功能和外周血中性粒細(xì)胞的吞噬殺菌及趨化功能，也能增加外周WBC，是治療粒細(xì)胞缺乏癥的主要措施。給藥至WBC升到（2.0 ～5.0）×109/L 時(shí)通常可停藥，若高于10.0×109/L 或周?chē)霈F(xiàn)幼稚細(xì)胞時(shí)，應(yīng)立即停藥。給予糖皮質(zhì)激素抑制自身免疫反應(yīng)的同時(shí)，可減少粒細(xì)胞破壞，增加粒細(xì)胞生成。病程中，在停用瑞白和減量使用醋酸潑尼松后，患者WBC 和N 較前下降明顯，故臨時(shí)加用瑞白，加量使用醋酸潑尼松后，WBC 和N 恢復(fù)正常。此外，利可君為半胱氨酸衍生物，可增強(qiáng)骨髓造血功能，促進(jìn)白細(xì)胞增生。地榆升白片為中成藥，可促進(jìn)造血白細(xì)胞因子，促進(jìn)骨髓有核細(xì)胞的增殖。雖然目前尚無(wú)升白細(xì)胞藥物的臨床應(yīng)用指南，但有文獻(xiàn)研究表明，患者使用G-CSF 和醋酸潑尼松聯(lián)合利可君片及地榆升白片具有協(xié)同升白細(xì)胞和粒細(xì)胞的作用，故該患者升白細(xì)胞治療藥物選擇合理［6-8］。臨床藥師建議，對(duì)粒細(xì)胞缺乏患者應(yīng)采用多種升白細(xì)胞藥聯(lián)合治療，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)。

2.3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)［9 -10］

甲亢患者服用抗甲狀腺藥物治療時(shí)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)尤為重要。甲巰咪唑最常見(jiàn)的藥品不良反應(yīng)有粒細(xì)胞減少，甚至可見(jiàn)粒細(xì)胞缺乏及肝功能異常、肝細(xì)胞損害和膽汁淤積型肝炎等［11］。該患者在治療甲亢過(guò)程中，口服甲巰咪唑時(shí)未遵醫(yī)囑進(jìn)行血常規(guī)和肝功能檢查，以致出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏等嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)。故在服用甲巰咪唑期間（特別是開(kāi)始使用1 ～2 個(gè)月），應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)和肝功能指標(biāo)。入院后，患者粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱診斷明確，在積極升白細(xì)胞治療過(guò)程中，應(yīng)密切監(jiān)護(hù)血常規(guī)及體溫變化。

患者入院后粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱，給予偏大劑量的激素（氫化可的松琥珀酸鈉）進(jìn)行降溫、抑制自身免疫、升粒細(xì)胞等治療。大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素會(huì)引起血糖升高、誘發(fā)應(yīng)激性潰瘍、骨質(zhì)疏松、誘發(fā)精神癥狀等不良反應(yīng)。故應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血糖和血鉀水平，預(yù)防性抑酸、補(bǔ)鈣等治療的同時(shí)，繼續(xù)密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)指標(biāo)，根據(jù)粒細(xì)胞變化及時(shí)調(diào)整激素劑型和劑量。使用激素時(shí)應(yīng)逐漸減少劑量，直至停用。此外，粒細(xì)胞缺乏伴使用激素患者最易發(fā)生嚴(yán)重的口腔感染，臨床藥師建議每天用復(fù)方氯己定含漱液漱口，并觀察口腔黏膜的情況，預(yù)防感染。

粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者應(yīng)盡早經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗菌藥物治療，可顯著改善粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者的預(yù)后。臨床藥師應(yīng)監(jiān)測(cè)病原學(xué)指標(biāo)及行藥物敏感性試驗(yàn)，并根據(jù)結(jié)果及時(shí)調(diào)整抗菌藥物。此外，在分析用藥合理性、指導(dǎo)醫(yī)師用藥的同時(shí)，積極為患者提供用藥指導(dǎo)、生活方式指導(dǎo)和藥品不良反應(yīng)的鑒別與防范等藥學(xué)服務(wù)，提高患者的用藥依從性。

3 小結(jié)

甲巰咪唑致粒細(xì)胞缺乏癥是一種少見(jiàn)而危險(xiǎn)且不可預(yù)測(cè)的不良反應(yīng)。在甲亢患者開(kāi)始藥物治療的早期，應(yīng)高度警惕粒細(xì)胞缺乏的發(fā)生，服用抗甲狀腺藥物的患者，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)指標(biāo)，以盡早發(fā)現(xiàn)和治療白細(xì)胞、粒細(xì)胞減少癥。甲亢粒細(xì)胞缺乏患者一旦發(fā)生感染，應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性使用能覆蓋革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌（特別是銅綠假單胞菌和其他嚴(yán)重革蘭陰性菌）的廣譜抗菌藥物，待病原學(xué)培養(yǎng)出結(jié)果后再調(diào)整抗菌藥物。患者如在使用抗菌藥物治療后臨床癥狀仍未得到有效改善，應(yīng)考慮加用抗真菌藥物治療。本病例中，臨床藥師分析用藥后認(rèn)為臨床醫(yī)師用藥合理，并根據(jù)治療藥物可能引起的不良反應(yīng)進(jìn)行針對(duì)性地預(yù)防和監(jiān)測(cè)；同時(shí)，對(duì)患者進(jìn)行用藥教育指導(dǎo)，提高了患者的用藥依從性。臨床藥師通過(guò)參與甲巰咪唑致粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者的臨床治療過(guò)程，利用自身藥學(xué)專(zhuān)業(yè)特長(zhǎng)，提升了合理用藥水平，可更好地為臨床和患者服務(wù)。