靜脈注射托烷司瓊治療乳腺癌化療所致惡心嘔吐用藥時機分析*

陳 雁，彭敏婕，劉 寧

（重慶市巴南區人民醫院藥劑科，重慶 401320）

乳腺癌為女性多發惡性腫瘤，臨床多采用化學治療（化療）預防其轉移及復發，以提高患者的生存質量［1-2］。化療藥物導致的惡心嘔吐是乳腺癌患者不愿意接受化療的重要原因，會延誤最佳治療時機［3-5］。乳腺癌化療藥物主要是通過影響中樞神經系統及胃腸道5-羥色胺3（5-HT3）受體產生惡心嘔吐，從而加重胃腸炎，而進一步加重惡心嘔吐的程度，同時化療藥物損傷胃腸黏膜，并導致胃動力不足［2］。托烷司瓊為新型中樞神經系統及外周神經元的5-HT3受體的高效、高選擇性競爭拮抗劑，通過抑制5-HT 受體而防治惡心嘔吐［4］，但對托烷司瓊靜脈注射時機的選擇存在爭議。本研究中觀察了不同時間靜脈注射托烷司瓊治療乳腺癌化療所致惡心嘔吐的效果。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：經病理學檢查確診，且行乳腺癌改良根治術治療，術后進行常規化療；年齡20 ～50 歲；美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分為0 ～2 分；預計生存期超過3 個月；化療前1 周未出現惡心嘔吐，同時未服用止吐藥物。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬均簽署知情同意書。

排除標準：嚴重胃腸道疾病及神經系統疾病；嚴重心腦血管疾病；對本研究擬用藥物過敏；妊娠期或哺乳期。

病例選擇與分組：選取醫院2016 年8 月至2018 年10 月收治的乳腺癌患者96 例，按亂數表法分為研究組和對照組，各48 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

1.2 方法

兩組患者均予相同化療方案，即順鉑注射液（江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字H20040813，規格為每支6 mL ∶30 mg）60 mg/m2+注射用鹽酸多柔比星（深圳萬樂藥業有限公司，國藥準字H44024360，規格為每支按C27H29NO11HCl 計50 mg）50 mg/m2+復方氟尿嘧啶注射液（沈陽藥大雷允上藥業有限公司，國藥準字H21023380，規格為每支10 mL ∶40 mg）500 mg / m2，靜脈滴注，8 d 后重復相同的治療方案。研究組患者化療開始前予枸櫞酸托烷司瓊注射液（江西東撫制藥有限公司，國藥準字H20100061，規格為每支5 mL ∶5 mg）5 mL，加入5 mL 0.9%氯化鈉注射液混合，靜脈注射。對照組患者在化療結束后同法給予枸櫞酸托烷司瓊注射液靜脈注射。

表1 兩組患者一般資料比較（n ＝48）

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：化療結束后，評估患者給藥起24 h 內惡心嘔吐控制情況，同時評估其化療后生活質量及不良反應發生情況。惡心程度，0 級，無惡心；Ⅰ級，食欲下降，進食習慣未變化；Ⅱ級，進食量下降，體質量未明顯下降，營養狀況正常，靜脈補液時間不超過24 h；Ⅲ級，進食量下降，水分不足，靜脈或鼻飼時間超過24 h；Ⅳ級，危及生命；Ⅴ級，患者死亡［3］。嘔吐程度，0 級，24 h 內未出現嘔吐；Ⅰ級，24 h 內出現嘔吐1 次；Ⅱ級，24 h 內出現嘔吐2 ～5 次；Ⅲ級，24 h 內嘔吐次數超過6 次，鼻飼或靜脈補液不低于24 h；Ⅳ級，危及生命；Ⅴ級，患者死亡［3］。臨床控制惡心嘔吐的效果分為完全有效（CR，即0 級）、顯著有效（PR，即Ⅰ級）、輕度有效（MR，即Ⅱ級）及無效（F，即Ⅲ～Ⅳ級）。總有效＝CR+PR。

生活質量評分：應用卡氏行為狀態評分（KPS）評估患者的生活質量，總分為100 分，每10 分為1 個等級，得分越高則生活質量越高，若低于60 分則治療將無法實施［6］。

安全性：統計患者化療后便秘、嗜睡、頭痛、乏力等不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS 22.0 統計學軟件分析。計量資料以X ± s表示，行t檢驗；計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗；評級行Ridit 分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2 至表6。

表2 兩組患者控制惡心的療效比較［例（%），n ＝48］

表3 兩組患者控制嘔吐的療效比較［例（%），n ＝48］

表4 兩組患者24 h 內惡心、嘔吐次數及補液時長比較（X ± s，n ＝48）

表5 兩組患者生活質量評分比較［例（%），n ＝48］

表6 兩組患者不良反應發生情況比較［例（%），n ＝48］

3 討論

惡心作用機制尚未完全明確。嘔吐中樞位于延髓外側網狀結構的背側部，刺激咽喉、縱隔及胃腸道的化學感受器激發區或高級皮層中樞后，神經介質傳輸至嘔吐中樞，介導呼吸中樞、運動興奮神經中樞及血管運動中樞等形成嘔吐［7］。惡心嘔吐反射涉及多種受體，如5-HT3受體、阿片受體、膽堿能及多巴胺受體等，并與患者的年齡、體形、化療藥物等多種因素密切相關［3，8］。消化道反應為化療常見不良反應，超過70%的腫瘤患者在化療期間出現不同程度的惡心、嘔吐現象，不僅影響治療效果，還可能致使化療中斷［4，7］。順鉑為常用細胞毒性藥物，具有強致吐性，化療藥物通過刺激消化道黏膜上的類嗜鉻細胞釋放大量的5-HT3，從而誘發惡心、嘔吐等生理反應［4-5］。處理化療導致的不良反應對于提高患者治療信心和治療依從性具有重要意義［3］。傳統的多巴胺受體阻滯劑選擇性低，使用劑量與療效存在明顯的量效關系，但劑量過大又可能出現明顯的錐體外系反應，如運動失調等［9-11］。目前臨床使用的止吐劑多通過抑制一種或多種神經遞質而發揮止吐作用，5 -HT 是介導嘔吐反射的重要神經介質，其受體多存在于胃腸迷走神經末梢及腦干極后區，抑制其與對應受體集合，從而有效阻斷嘔吐反射［7］。

化療所致惡心嘔吐是化療無菌損傷引起胃腸道黏膜炎性反應的病理過程，化療藥物直接損傷胃黏膜，破壞胃黏膜的防御機制，破壞胃黏膜快速修復的功能。另外，進行化療的患者處于應激狀態，交感神經-腎上腺髓質軸及皮質-垂體前葉腎上腺皮質軸興奮狀態誘發胃炎，若不及時有效治療，形成惡性循環后，病情難以控制［5］。5-HT3受體拮抗劑廣泛應用于化療所致惡心、嘔吐的預防及治療，托烷司瓊是臨床常用長效止吐藥物，半衰期為7.3 ～30.3 h，成人常用劑量為5 mg［12-14］。枸櫞酸托烷司瓊從果實中提取或含糖物質發酵而來，易降解，腐蝕性小［4］。本研究結果顯示，研究組患者控制惡心、嘔吐的效果及生活質量均明顯優于對照組（P ＜0.05），說明化療前預防性靜脈注射枸櫞酸托烷司瓊能有效控制乳腺癌患者化療所致惡心嘔吐，改善患者的生活質量。由于托烷司瓊結構中的吲哚環與5-HT3主環結構相同，因此其與5-HT3親和力強，托烷司瓊不僅能抑制外周神經元突觸前5-HT3受體興奮，刺激嘔吐反射的傳入纖維，而且能直接抑制中樞神經元突觸前5-HT3受體，直接阻斷迷走神經的刺激，從而發揮雙重止吐作用［14-15］。靜脈注射枸櫞酸托烷司瓊后仍有部分患者產生惡心嘔吐，推測與其發病因素有關，單一阻斷5-HT3受體并不能完全抑制惡心嘔吐的發生。兩組患者不良反應發生率相當，這可能與托烷司瓊高度選擇性作用于5 -HT3受體有關［6］。但本研究存在一定不足，如樣本量較少，后期需要進一步增加樣本量，驗證結論的科學性。

綜 上 所述，化療前預防性靜脈注射托烷司瓊能有效抑制乳腺癌患者化療所致惡心嘔吐癥狀，提高患者的生活質量。