丁苯酞聯合多巴絲肼治療老年帕金森病臨床評價*

岳術義，冀學紅△，李瑞蓮，許偉恒，馮志霞，李美杰

（1. 河北省保定市第二中心醫院，河北 保定 072750； 2. 河北省涿州市第二人民醫院一分院，河北 保定 072750）

帕金森病屬神經系統功能障礙性疾病，易發于老年患者，起病隱匿、進展緩慢，臨床表現為靜止性震顫、運動遲緩、肌肉張力增加、認知功能障礙、步態異常等，嚴重威脅患者的生命健康和生活質量［1-2］。隨著我國人口老齡化的加劇，帕金森病的發病率進一步升高［3］。目前對該病的治療尚無特效手段，治療以緩解癥狀，改善認知功能和生活質量為主［4］。多巴絲肼是帕金森病常用治療藥物，是芐絲肼和左旋多巴的復方制劑，其中左旋多巴能直接補充腦組織中的多巴胺，而芐絲肼能抑制腦外組織中多巴胺的降解。但單純的多巴絲肼治療對認知功能等的改善效果欠佳［5］。丁苯酞為腦功能保護劑，能改善患者的各項腦功能、抗炎、抗氧化、抗細胞凋亡和減輕腦水腫。本研究中觀察了丁苯酞聯合多巴絲肼治療帕金森病的臨床療效［6］，并通過CT 血管造影（CTA）評估顱腦功能改善情況。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組制訂的《中國帕金森病治療指南》相關診斷標準并確診［7］；年齡不小于65 歲；患者對本研究擬用藥物無過敏反應和禁忌證。本研究方案符合《赫爾辛基醫學宣言》中倫理學要求，患者家屬簽署知情同意書。

排除標準：原發性認知功能障礙；精神分裂癥、抑郁、焦慮等疾病史；重度認知功能障礙，在醫護人員或家屬協助下仍無法完成各量表評估；未按治療方案服藥；中途自愿退出本研究，或隨訪期間失訪。

病例選擇與分組：選取保定市第二中心醫院2017 年1 月至2019 年1 月收治的老年帕金森病患者92 例，按入院先后順序編號，奇數號納入觀察組，偶數號納入對照組，各46 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n ＝46）

1.2 方法

兩組患者均予多巴絲肼片［上海羅氏制藥有限公司，國藥準字H10930198，規格為每片含左旋多巴200 mg、芐絲胼50 mg（相當于鹽酸芐絲肼57 mg）］口服，首次推薦劑量為每次半片，每日3 次，以后每周的日服量增加半片，直至達到適宜患者的劑量，但每日不超過5 片。觀察組患者加服丁苯酞軟膠囊（石藥集團恩必普藥業有限公司，國藥準字H20050299，規格為每粒0.1 g），1 次2 粒，每日3 次，空腹服用。兩組患者均連續治療12 周。

1.3 觀察指標及療效判定標準

觀察指標：采用簡易智力狀態檢查量表（MMSE）、蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評價患者治療前后的認知功能，兩個量表的得分范圍均為0 ～30 分，分值越高則認知功能越好。治療前后使用SOMATOM Definition AS 64 排螺旋CT 機（德國西門子公司）對患者進行顱內血管造影，比較顱內鈣化斑塊數及厚度。分別于治療前后采集患者晨起空腹靜脈血各約3 mL，置抗凝管中，3 000 r/min 離心10 min，分離得血清，采用酶聯免疫吸附法檢測血清β 淀粉樣蛋白（Aβ1-42）、表皮生長因子（EGF）、同型半胱氨酸（HCY）表達水平，試劑盒購自北京凱因科技有限公司，嚴格按說明書要求操作。

療效判定：參照《中國帕金森病治療指南》制訂。顯效，震顫、肌強直、運動遲緩等癥狀顯著改善，MMSE 和MoCA 評分升高＞50%；有效，癥狀好轉，MMSE、MoCA評分升高20% ～50%；無效，癥狀均無明顯改善，MMSE和MoCA 評分升高＜20%。總有效＝顯效+有效。

安全性：統計患者治療期間不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS 22.0 統計學軟件分析。計量資料以X ± s表示，行t檢驗；計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2 至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n ＝46］

表3 兩組患者認知功能評分比較（X ± s，分，n ＝46）

表4 兩組患者CTA 指標比較（X ± s，n ＝46）

表5 兩組患者血清學指標比較（X ± s，n ＝46）

表6 兩組患者不良反應發生情況比較［例（%），n ＝46］

3 討論

帕金森病的發病機制較復雜，致病原因尚不明確，現有報道認為，主要為中腦黑質多巴胺能神經元功能變性衰竭，黑質紋狀體通路的功能退化，紋狀體多巴胺含量的顯著減少及黑質殘存神經元胞質內出現嗜酸性包涵體［8］，從而導致患者出現震顫、肌強直、運動遲緩等癥狀，且多數患者在患病期間還會出現嚴重的認知功能障礙。目前，臨床多以藥物緩解癥狀，常用左旋多巴類，但僅能延緩病情的進展，治療周期較長，用藥量持續增加，而其改善認知功能等的效果欠佳［9］。多巴絲肼等左旋多巴類藥物僅能補充機體腦內的多巴胺，改善多巴胺能神經元功能，但對調節機體認知功能的神經元改善并無特異性作用。另外，左旋多巴應用時間延長和劑量增加會導致毒副作用增加，對患者的顱內功能有一定影響［10］。

近年隨著研究的深入，越來越多的帕金森病輔助治療藥物不斷被開發出來。丁苯酞是臨床常用腦保護劑，結構上屬人工合成的消旋丁基苯酞，可通過清除氧自由基等機制保護缺血神經組織，減輕腦水腫，進而改善腦內微循環［11-12］；并且可提升線粒體功能，下調細胞內鈣水平，抑制機體的氧自由基，并抑制細胞凋亡等［13］。

本研究中，觀察組總有效率明顯高于對照組，表明丁苯酞可顯著提升帕金森病的療效。觀察組MMSE 和MoCA 評分均明顯高于對照組，表明丁苯酞可提升患者的認知功能。可能是由于丁苯酞改善線粒體功能，提高了腦血管內皮一氧化氮（NO）和前列腺素水平，抑制血小板聚集、降低花生四烯酸含量，從而改善腦組織的缺血狀態和氧化應激反應，促進神經功能恢復［14］。帕金森病患者在病情進展過程中通常伴隨顱腦影像學的改變，患者顱腦的鈣化點和鈣化斑塊均有增加。本研究結果顯示，觀察組患者顱內鈣化斑塊數少于對照組、鈣化斑塊厚度小于對照組，表明丁苯酞能減少顱腦部位的血腫、鈣化點，改善微循環和腦內神經功能。

帕金森病發病過程中，可導致血清炎性因子水平的改變，Aβ1-42，EGF，HCY 等參與了帕金森病的發生與發展［15］。Aβ1-42 為β 淀粉樣蛋白，其在機體內的濃度升高可誘導機體產生大量NO 等有毒物質，損傷機體內細胞膜結構，導致患者的神經元壞死。帕金森病患者血腦屏障的通透性改變，導致患者血腦屏障上的Aβ1-42內向轉運多于外向轉運，腦內Aβ1-42 的大量聚集加重了對腦部神經元的損傷，使外周血中Aβ1-42 含量低于正常值。EGF 為多個氨基酸組成的蛋白多肽類物質，可保護帕金森病患者的中腦多巴胺神經元，當體內的EGF減少時，提示中腦多巴胺神經元受損的可能性增大，同時也會影響患者的認知功能。HCY 為含硫氨基酸在體內代謝的中間產物，表達水平升高，會增加機體內氧化應激反應的發生，損傷神經元，誘發或加重帕金森病的發生，且HCY 表達水平升高還可降低機體本身的甲基化能力，誘導膽堿能神經功能減弱，并導致腦血管的損傷，直接影響患者的認知功能［16］。本研究中，觀察組Aβ1-42 和EGF 表達水平均明顯高于對照組，HCY 表達水平明顯低于對照組，表明丁苯酞能進一步改善患者的血清學指標。兩組患者不良反應發生率相當，提示增加丁苯酞治療后不良反應未顯著增加。

綜上所述，與單純多巴絲肼治療相比，聯合丁苯酞輔助治療能進一步提高老年帕金森病的臨床療效，改善患者的認知功能及血清學指標水平，減少其腦部鈣化點數量，縮小鈣化斑塊。