替吉奧與卡培他濱分別聯合奧沙利鉑治療結直腸癌效果及安全性分析

邱君裕

(廣東省河源市龍川縣人民醫院，廣東 河源 517300)

結直腸癌是一種胃腸道常見的惡性腫瘤，近30年發病率升高了3%～4%，但存在較大地區差異性[1]。結直腸癌早期無特異性臨床表現，隨著腫瘤增長患者會出現便血、右下腹局部疼痛、腹部腫塊等癥狀，隨著病情進展，可出現營養不良、長期進行性貧血、消瘦等全身癥狀，死亡率較高，需盡早診治。卡培他濱聯合奧沙利鉑是治療結直腸癌的常見化療方案，但因其毒副作用明顯部分患者不耐受，且一定程度影響預后，難以滿足患者需求。替吉奧是一種新型口服抗腫瘤藥，在晚期胃癌患者中取得較好效果[2]。但其在結直腸癌中的應用效果尚不清楚，本研究中分別應用替吉奧、卡培他濱聯合奧沙利鉑對結直腸癌患者進行治療，同時對實驗室指標、療效、安全性進行觀察分析，旨在探尋一種更有效、更安全治療結直腸癌的化療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2018年3月至2020年3月收治的結直腸癌患者作為觀察對象，入選患者按隨機分組法分為兩組。觀察組44例，男24例，女20例，年齡37～69(53.06±7.51)歲；TNM分期：Ⅲ期26例，IV期18例；病理分型：鱗癌16例，腺癌28例。對照組44例，男26例，女18例，年齡35～70(52.68±7.93)歲；TNM分期：Ⅲ期25例，IV期19例；病理分型：鱗癌19例，腺癌25例。2組患者性別、年齡、腫瘤分期等資料相仿(P>0.05)。

納入標準：(1)符合結直腸癌診斷標準[3]，經病理檢查確診；(2)預計生存期至少3個月；(3)骨髓儲備功能正常；(4)患者對研究知情，并簽署知情同意書；(5)研究獲本院倫理委員會批準。

排除標準：(1)存在中樞神經轉移者；(2)存在機體重要臟器(心、腎、肝)功能不全；(3)合并其他惡性腫瘤；(4)對本研究所用藥物過敏者；(5)合并呼吸系統、泌尿系統疾病。

1.2 治療方法

對照組采用卡培他濱(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司；國藥準字H20133365；規格0.5g)聯合奧沙利鉑(蘇奧賽康藥業有限公司；國藥準字H20064296；規格50mg)化療方案，口服卡培他濱，1000mg/m2，每日2次，連續服用2周，停藥7d；靜脈滴注奧沙利鉑，130mg/m2，溶劑為葡糖糖溶液500mL，于3h內靜滴完，第1d。觀察組采用替吉奧(Taiho Pharmaceutical Co.,Ltd；注冊證號H20130812；規格 25mg)聯合奧沙利鉑化療方案，口服替吉奧，用藥劑量視患者體表面積而定，體表面積>1.5m2，60mg/次；1.25～1.5m2，50mg/次；<1.25m2，40mg/次，每日2次，連續治療14d，停藥7d。奧沙利鉑給藥方法及劑量與對照組相同，2組患者連續治療21d為1個周期，共治療2個周期。

1.3 療效評判標準

參照中國結直腸癌診療規范(2017年版)[4]中相關標準評估，按照實體腫瘤病灶直徑縮小程度對療效進行評價，腫瘤病灶消失，并維持>4周，評為完全緩解(CR)；病灶較治療前縮小50%及以上，評為部分緩解(PR)；病灶較治療前縮小<49%，或出現<25%新病灶評為疾病穩定(SD)；病灶較治療前增大25%及以上評為疾病進展(PD)。客觀緩解率(ORR)：[(CR+PR)/n]×100%，疾病控制率(DCR)：[(CR+PR+SD)/n]×100%

1.4 觀察指標

(1)實驗室指標：采集患者治療前、后空腹肘靜脈血6mL，分為2管(每管3mL)，一管按3000r/min離心15min，分離血清，采用PT-PCR法對治療前、治療后微小RNA-21(miR-21)予以檢測，所用試劑盒均購自上海吉瑪制藥技術有限公司。另一管離心后，取血清凍存在-80℃冰箱中，采用酶聯免疫吸附法對癌胚抗原(CEA)予以檢測。(2)安全性評估：統計2組不良反應。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 實驗室指標

與治療前相比，兩組治療后miR-21、CEA水平降低，與治療后對照組比較，觀察組以上實驗室指標水平更低(P<0.05)，詳見表1。

表1 兩組實驗室指標對比

2.2 臨床治療效果

觀察組ORR、DCR均顯著高于對照組(P<0.05)，詳見表2。

表2 兩組臨床治療效果對比[n(%)]

2.3 不良反應

兩組神經毒性、白細胞下降不良反應相當(P>0.05)，觀察組血小板減少、胃腸道反應、貧血不良反應低于對照組(P<0.05)，詳見表3。

表3 兩組不良反應率對比[n(%)]

3 討論

近年來，我國步入老齡化社會，加之生活節奏加快，飲食結構改變，導致結直腸癌發病率呈逐年增高趨勢發展。由于結直腸癌早期并無典型臨床表現，易被患者忽略，大部分患者確診時已為晚期，5年生存率較低。臨床治療結直腸癌以延緩腫瘤進展，延長生存期，改善預后為原則，雖然目前臨床可通過多種化療方案對結直腸癌患者進行治療，但尚無標準統一的最優化化療方案。

奧沙利鉑是一種新型鉑類抗腫瘤藥物，該藥在體內抗腫瘤活性較強[5]。奧沙利鉑經靜脈給藥后可產生水化衍生物，并作用于DNA，通過促使鏈內與鏈間交聯形成起到抑制DNA合成作用，繼而產生細胞毒性，并發揮抗腫瘤活性作用。卡培他濱為氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物，其對腫瘤細胞高度選擇性。卡培他濱本身并無細胞毒性，口服后經小腸吸收，在肝臟及腫瘤內相關酶(如胸苷磷酸化酶、羧酸酯酶)共同作用下轉化為具有細胞毒性的5-氟尿嘧啶(5-FU)，誘導腫瘤細胞凋亡[6]。奧沙利鉑通過增強胸苷磷酸化酶活性，并與卡培他濱聯合使用，二藥可起到協同增強作用，并在奧沙利鉑抗腫瘤作用基礎上，增強卡培他濱作用，是目前治療結直腸癌的有效化療方案。應用奧沙利鉑治療時，患者易出現神經毒性不良反應，而肝腎毒性、骨髓抑制不良反應相對更輕，加之氟尿嘧啶需持續口服給藥，因此聯合氟尿嘧啶類化療藥卡培他濱治療，增加了不良反應風險，部分患者不耐受。替吉奧是由替加氟、奧體拉西鉀、吉美嘧啶組成的第4代復方制劑，替加氟為5-氟尿嘧啶前體藥物，其生物利用度高，在體內可轉化為5-FU，且在腫瘤組織中可維持較高濃度，增加了化療指數。左富義等[7]研究表明，替加氟化療指數為5-FU的2倍，而毒性較低，僅為5-FU的1/7～1/4。吉美嘧啶通過抑制替加氟釋放5-FU，并經二氫嘧啶脫氫酶作用下完成分解代謝，保證血液及腫瘤組織中5-FU有效濃度。奧體拉西鉀可直接作用于乳清酸磷酸核糖轉移酶中，并具有高度選擇性，通過阻斷5-FU磷酸化而發揮抗腫瘤作用，由于其在胃腸組織中濃度較高，并能影響5-FU在胃腸道中的分布，故能減少胃腸道不良反應。

miR-21作為miRNA基因之一，在實體腫瘤增殖、侵襲、轉移中具有重要作用。CEA是由內胚層細胞分化而來，并存在于癌癥細胞 表面的酸性糖蛋白，其在胃腸道腫瘤、食管癌、胰腺癌等惡性腫瘤中均呈高表達，而在正常組織中表達較低。本研究中觀察組治療后miR-21、CEA水平均明顯低于同期對照組，且觀察組ORR、DCR顯著低于對照組，提示治療結直腸癌，應用替吉奧聯合奧沙利鉑化療方案較卡培他濱聯合奧沙利鉑化療方案能取得更理想的效果，推測原因是替吉奧化療指數較普通5-FU化療指數更強，從而能進一步降低miR-21水平及腫瘤標志物水平，提高療效。2組神經毒性、白細胞下降發生率相當，而觀察組血小板減少、胃腸道反應、貧血不良反應率明顯低于對照組，整體而言觀察組不良反應輕于對照組，分析原因是替吉奧是在腫瘤細胞及其周圍產生高濃度5-FU，且其濃度水平高于外周血中藥物濃度，因此最大限度減少不良反應。

綜上所述，針對結直腸癌患者治療，采用替吉奧聯合奧沙利鉑化療方案較卡培他濱聯合奧沙利鉑治療效果更理想，安全性更佳。