上市許可持有人制度下藥品生產企業不良反應監測模式探討

王長之，陳曉博，劉曦朦，劉超

2017 年10 月8 日，中共中央、國務院兩辦印發《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》［1］，明確提出要加強藥品全生命周期管理，建立上市許可持有人直接報告不良反應和不良事件制度，由上市許可持有人（Marketing Authorization Holder，即MAH，包括持有藥品批準證明文件的生產企業，以下簡稱為持有人）承擔報告藥品不良反應的主體責任。基于此，藥品生產企業開展全過程的不良反應報告收集、上報、評價、風險識別、評估及控制已成為時代發展的必然趨勢，原有的監測模式已難以實現法律法規要求。本文通過對藥品不良反應監測相關法律法規進行梳理，結合藥品生產企業不良反應監測現狀，探討上市許可持有人制度下藥品生產企業不良反應監測模式，以期為我國藥品生產企業創新不良反應監測方法，進一步落實其藥品安全第一責任人職責提供參考。

1 我國關于生產企業藥品不良反應監測的相關法律法規要求

藥品不良反應（Adverse Drug Reaction，ADR）監測作為上市后藥品安全性研究的一種重要手段，在全世界范圍內被各個國家廣泛應用。我國自20 世紀90年代開始此項工作以來，經過30余年的發展，在法律法規制定、監測體系建設、報告數量、報告質量、信息利用、風險管控等方面均取得了長足發展。從風險管理角度看，生產企業作為藥品安全第一責任人，是進行藥品風險識別、評估、控制以及交流的第一責任主體，并且也是貫穿藥品全生命周期監管唯一不可缺位的主體。隨著時代的發展，我國法律法規對藥品生產企業開展不良反應監測也提出了新的要求，不斷強化其履行主體責任職責（見表1）。

表1 我國藥品生產企業不良反應監測相關法律法規要求

從表1 可以看出，我國藥品不良反應監測制度進一步完善，藥品生產企業不良反應監測主體責任進一步凸顯。《藥品管理法》中對于生產企業上報藥品不良反應雖然僅有短短的一行規定，但從法律層面明確了生產企業的職責，為以后的行政監督、檢查提供了法律依據。《藥品不良反應報告和監測管理辦法》（以下簡稱《辦法》）則對生產企業體系建設、人員配備、個例報告、群體報告、重點監測以及法律責任等進行了明確規定，為生產企業開展本企業藥品不良反應報告和監測指明了方向。《藥品說明書和標簽管理規定》則向企業傳遞了一個重要信息，即藥品具有雙重性，不是絕對安全的，企業的義務在于主動將已知的安全性信息載明，告知臨床醫生、病人和公眾。《藥品不良反應報告和監測檢查指南（試行）》（以下簡稱《檢查指南》）的發布，首次明確了監督管理部門對生產企業執行藥品不良反應報告和監測情況的具體檢查內容，開創了有史以來全國范圍內對生產企業進行不良反應專項檢查的局面。《關于藥品上市許可持有人直接報告不良反應事宜的公告（2018年第66號）》（以下簡稱《公告》）首次明確了超適應證、超劑量用藥、禁忌證用藥、藥品質量問題等引起的有害反應同樣屬于不良反應上報范圍；對于國家藥品不良反應監測中心（以下簡稱國家中心）每月反饋的監測數據生產企業也需進行分析評價后按要求上報；強制要求企業每年3月31日前向省級監測部門提交年度分析報告。

2 我國藥品生產企業不良反應監測現狀

從法律法規內容來看，我國對生產企業開展藥品不良反應監測的要求日益提高，對生產企業貫徹落實藥品上市后風險監測和控制的責任和能力不斷規范，倒逼企業承擔藥品安全主體責任。通過對國家中心發布的監測年度報告、文獻報道以及對生產企業進行藥品不良反應報告和監測實地檢查情況進行梳理，發現目前我國藥品生產企業在開展不良反應監測過程中存在以下問題。

2.1 領導重視程度不夠，監測體系不健全 《辦法》規定生產企業應建立相關藥品不良反應報告和監測管理制度，設立專門的機構并配備專職人員，主動對獲知的不良反應信息進行收集、分析、評價、上報。《檢查指南》也明確規定生產企業應建立清晰明確的藥品安全問題處理機制以及包含個例、群體、境外報告、定期安全性更新報告、重點監測、安全性信號檢測、說明書更新、文獻檢索、數據處理、資料存檔等工作程序。結合我省2015—2018 年對本省生產企業藥品不良反應報告和監測檢查情況以及沈夢秋等［7］對2016 年江蘇省生產企業藥品不良反應報告和監測檢查缺陷分析，目前生產企業雖已按照規定建立了專門機構，制定了相應的工作職責、工作程序等文件，配備了專職人員，但有很大一部分企業領導重視程度不夠，自上而下缺乏濃厚的安全監測意識，存在組織機構不清晰，ADR 監測部門工作職責不全面，工作程序流于形式、可操作性不強等問題；在人員配備上，多數企業僅有一名專職人員，難以滿足監測工作要求；在死亡病例或群體事件調查上，時間界限劃定不清晰，各部門之間工作職責不明確；在對ADR監測人員以及相關部門人員的培訓上，缺少系統的培訓計劃，存在培訓內容不突出、培訓頻次不合理、培訓效果不顯著、培訓記錄不完善等問題。

2.2 報告收集途徑不暢，報告數嚴重偏低“巧婦難為無米之炊”，基礎報告的收集，是進行后續報告分析、評價、信號挖掘、風險效益評估、風險控制的基礎，我國藥品不良反應監測工作較其他發達國家雖然起步較晚，但發展速度迅猛。截至2017 年底，我國藥品不良反應監測數據庫已累計收到ADR 報告1218.2 萬份［8］，自2013 年以來，年病例報告數穩定在130 萬份以上，醫療機構仍是報告收集的主渠道，且近五年來有逐年上升的趨勢，但藥品生產企業作為不良反應報告監測的責任主體，年報告數量占比不足2%（見表2）。與日本、美國等發達國家相比，如日本生產企業報告占比為62.9%［9］、美國生產企業報告占比達95%以上［10］，我國藥品生產企業報告數量占比嚴重偏低［11］。

表2 2013-2017年我國藥品不良反應報告來源占比

根據沈夢秋等［7］對江蘇省轄區內92 家藥品生產企業進行的ADR檢查情況分析顯示，在個例藥品不良反應報告方面存在缺陷共計114 項，其中涉及生產企業未主動、有效地收集報告缺陷占42.98%，且絕大多數的企業從未收集到個例報告或者收集的報告數量遠遠低于其實際發生的數量，這與我省企業檢查情況較為一致。2017 年對我省42 家生產企業進行ADR 檢查，共發現缺陷272 項，其中個例報告方面存在缺陷共計79 項，54.8%的企業存在報告收集途徑單一。通過對企業的報告收集途徑進行查看，多數企業主要通過消費者電話投訴反饋，獲取信息的途徑較為單一，且由于消費者專業知識受限以及出于隱私保護的目的，往往反饋的信息不夠全面，導致病人姓名、聯系方式、合并用藥、不良反應過程描述等關鍵信息缺失，收集到的不良反應信息無法滿足報告填寫完整、規范、準確等要求。其次，部分生產企業采取委托銷售的方式，直接將產品的銷售、配送等授權給商業公司，但在委托合同中缺少對商業公司收集相關不良反應信息的約定，導致報告收集數量嚴重偏低。再次，由于藥品不良反應監測人員、銷售人員缺少相關專業培訓，自主收集報告意識不強，與臨床醫生溝通不暢，難以得到醫療機構的一手報告反饋。最后，由于監測人員數量與工作量不匹配以及監測人員專業知識受限，對于文獻報道、論壇報道等報告來源，生產企業未進行定期信息檢索，導致該部分報告未能按要求上報。

2.3 監測人員能力不足，數據利用度不高 報告收集是基礎，如何從收集到的個例報告中發現風險信號，并對相關風險進行評估、控制是開展藥品不良反應監測的目的。為了切實提高生產企業對上市后藥品風險的防控能力，國家中心自2009年起開始向生產企業反饋該企業品種在全國發生的ADR 報告，并且由最初的一年反饋一次，逐漸增加到每季度反饋一次，直至當前每一個月反饋一次。為不斷增強藥品不良反應分析評價能力，國家中心采取日監測、周匯總、季度分析等工作機制對監測數據進行分析評價，深入挖掘藥品風險信號，并采取修訂藥品說明書、暫停生產銷售等風險管理措施。據國家食品藥品監督管理局網站顯示［12］，2015 年1 月至2018年11月，共發布藥品說明書修訂公告89期（見表3），且70%以上公告明確表示其修訂基于藥品不良反應監測評估結果。但從對生產企業的ADR 監測情況以及文獻報道［13-15］來看，我國多數生產企業存在監測人員數量有限，專業技術能力不足，信息利用度不高，風險控制措施實施不到位等情況。如沈夢秋等［7］對江蘇省轄區內92 家藥品生產企業進行的ADR檢查情況分析顯示，在定期安全性更新報告方面共有缺陷55 項，65.45%的缺陷項集中在企業未對嚴重病例進行逐例分析，未對反饋的數據進行深入分析和評價等；在評價與控制方面共有缺陷62項，80.64%的缺陷項集中在企業未主動對監測數據進行深入分析、信號提取、風險識別、調查確認、主動開展安全性研究等。這與我省生產企業ADR檢查情況一致。此外，與國外企業相比，我國藥品生產企業在風險溝通方面存在嚴重不足，以嗎替麥考酚酯制劑為例，其進口產品在獲得批準證明文件后主動進行了10次左右的說明書內容修訂，而國產產品絕大多數企業未進行任何修訂，部分企業僅有1～2次修訂［16］。

表3 2015-2018年我國發布藥品說明書修訂情況

3 新形勢下我國藥品生產企業不良反應監測模式發展路徑

3.1 健全內部監測體系，提高整體監測能力 2017年5 月31 日至6 月1 日，國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）2017年第一次會議通過了原國家食品藥品監督管理總局的申請，正式批準總局成為ICH 成員［17］，我國成為其全球第8 個監管機構成員。2018年6 月7 日ICH 2018 年第一次大會上，中國國家藥品監督管理局當選為ICH 管理委員會成員［18］。這一系列舉措標志著我國藥品監管、藥品研發將逐步轉化和實施國際最高技術標準和指南，并積極參與規則制定，滿足國內外病人臨床用藥需求。藥品上市許可持有人直接報告不良反應制度立足于我國加入ICH的大背景，是推動藥物警戒工作發展、落實企業主體責任、加速監管要求與國際接軌的有效手段，生產企業應進一步提高認識，認清方向，吃透政策，提前布局，建立健全監測體系。如根據現有政策，生產企業要逐漸成為報告收集、分析、評價、風險預警與控制的主要責任者，在專職人員配備數量上應增加必要的人力支持；在新政策頻繁落地的背景下，要投入必要的資金支持，積極參加國家、省級藥品不良反應監測部門組織的各項培訓，認真學習相關政策和技術規范，不斷完善本企業工作制度和程序；在臨床推廣方面，完善風險溝通制度，加強與臨床的有效溝通，保障臨床合理用藥；在企業內部培訓方面，除了開展適合生產、銷售、售后處理等部門的普適性培訓，還應開展針對專職監測人員的重點性培訓，包括文獻檢索策略、前沿的政策、國內外最新安全性信息、死亡報告和群體事件的處理、風險溝通策略、風險評估方法等，提高專職人員的專業知識和業務能力。

3.2 借助CHPS系統，暢通報告收集渠道 《公告》明確提出持有人應當建立面向醫生、護士、藥師、病人的有效信息收集途徑，而目前實際情況是企業在獲取醫療機構的一手報告時十分困難，而醫療機構作為事件發生的第一現場，其是否進行上報、上報的報告質量如何直接影響后續的報告分析和評價。從醫療機構角度看，其漏報、報告質量不高主要原因是：一醫療機構歸口于衛生系統，自身對不良反應報告工作重視程度不夠；是醫務工作者日常工作十分繁忙，沒有多余的時間進行報告收集、填報；三怕引起醫療糾紛，不愿直接與病人、企業人員接觸。為此國家藥品不良反應監測中心自2017 年開始在中國部署建立“中國醫院藥物警戒系統”（CHPS 系統），該系統與醫院的HIS 系統對接，可以實現ADR病例信息智能上報、智能搜索等功能，大大減少監測人員的填報時間，并且還可以獲得病人的檢查檢驗信息，提高報告的規范性和完整性。但由于部署CHPS 系統需要醫療機構投入一定的接口費、維護費等費用，目前只有很少一部分三級醫療機構建立了該系統。因此，建議生產企業根據自身產品特點，選擇一些銷量大、報告多的醫療機構進行合作，通過幫助醫療機構建立CHPS系統或按照報告數付費等形式讓醫療機構在進行報告上報的同時將本企業產品的報告反饋給企業，建立信息共享機制，及時獲取醫療機構發生藥品不良反應的一手資料，打通生產企業從醫療機構收集藥品不良反應信息的“最后一公里”，提高報告收集的有效性。

3.3 建立專業數據庫，提高風險識別能力 上市許可持有人制度對生產企業主動進行風險研判，積極制定有效的風險控制措施提出了明確要求，從近幾年國家藥品監督管理局發布藥品說明書修訂公告情況看，加強風險評估、主動控制風險已成為藥品不良反應監測新的工作方向。在收集到了大量的基礎報告后，如何對得到的報告進行科學的分析、評價、匯總、處理是生產企業的工作重心所在。在大數據、互聯網+的時代背景下，生產企業建立自己專業的藥物警戒數據庫、文獻檢索數據庫則會使分析、評價工作事半功倍，而一些大型制藥企業早在20 世紀90 年代就開始了此項工作。如葛蘭素史克（GSK）公司早在1999 年就建立了“葛蘭素史克的全球安全系統（OCEANS）”，對臨床前安全信息、臨床隨機對照試驗、觀察性研究、自發報告系統、文獻報道等所有的安全性信息進行收集、分析，實現對產品全生命周期監管［19］。拜耳、阿斯利康、羅氏等跨國企業也分別于2001 年、2008 年和2011 年建立了本企業專門的藥物警戒數據庫［20-21］。目前，我國多數生產企業還處于數據庫建設初級階段，日常工作中主要利用Excel 對數據進行初步的統計匯總，部分企業建立了太美醫療藥物警戒數據庫［22］。建議生產企業趁早部署，根據自身實際情況，建立適合自己的專業數據庫，提升風險識別能力。

3.4 借助“外腦”，加強風險控制實施 鑒于藥品不良反應監測是一項專業性、技術性很強的復雜工程，每一項風險的發現、評估、確認都需要流行病學、統計學、醫學等多學科的專家提供技術支持，因此生產企業在開展報告收集、上報、分析等基礎工作的同時，一方面通過培訓、學習不斷提高自身專業素質，逐步增強風險信號識別的敏銳性，另一方面要善于利用外部資源，加強與省、市藥品不良反應監測機構的溝通交流，充分利用本地區的專家資源庫，以風險討論會、風險溝通會等形式，對于發現的風險信號進行專家論證，及時進行風險確認、風險溝通，切實保障公眾用藥安全。