糖尿病骨代謝異常與脂肪組織的關系

趙冬琴　鄔月琴

【摘要】 骨質疏松是最常見的骨骼疾病，已成為糖尿病的新型并發癥，嚴重威脅到糖尿病患者的生存質量。在糖尿病患者中，骨轉換標記物水平降低、骨轉換中微結構缺陷、骨強度降低、骨密度下降都會導致骨折發生風險增加。而脂肪組織分泌的脂肪因子抵抗素及炎性細胞因子白細胞介素-6、腫瘤壞死因子水平的升高，脂肪因子脂聯素以及受脂肪組織影響的性激素、胰淀素水平的降低，都會影響骨代謝，使骨折發生風險增加，并且這種影響在糖尿病患者中似乎更加顯著。

【關鍵詞】 骨質疏松 糖尿病 脂肪因子 炎性細胞因子

The Relalitionship between Abnormal Bone Metabolism and Adipose Tissue in Diabetes Mellitus/ZHAO Dongqin， WU Yueqin. //Medical Innovation of China， 2020， 17（09）： -172

[Abstract] Osteoporosis is the most common bone disease， which has become a new complication of diabetes， and seriously threatens the quality of life of diabetic patients. In diabetic patients， the level of bone conversion markers is reduced， and the microstructural defects in bone conversion， bone strength and bone density are decreased， leading to an increased risk of fracture. And an increase of resistin， the adipokines， and interleukin 6， tumor necrosis factor， the inflammatory cytokines， which are secreted by adipose tissue， an decrease of adiponectin， the adipocytokine， and sex hormones， amylin， which are affected by adipose tissue， will affect the bone metabolis， increase the risk of bone fractures， and this effect seems to be more pronounced in patients with diabetes.

[Key words] Osteoporosis Diabetes Adipokines Inflammatory cytokines

First-authors address： Baotou Medical College First Affiliated Hospital， Inner Mongolia University of Science and Techndogy， Baotou 014010， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.09.042

骨質疏松是一種以骨量低，骨組織微結構損壞，導致骨脆性增加，易發生骨折為特征的全身性骨病。我國首次骨質疏松流行病學調查結果顯示，骨質疏松已成為我國50歲以上人群重要健康問題，中老年女性骨質疏松問題尤為嚴重。骨質疏松是導致老年人骨折的主要原因，而骨質疏松性骨折的危害巨大，是老年人致殘和致死的主要原因之一，造成了沉重的家庭和社會經濟負擔[1]，因此預防骨質疏松的發生發展勢在必行。1型糖尿病（T1DM）患者骨量減少、骨質疏松發病率明顯升高;血糖控制較差的2型糖尿病（T2DM）患者相較于血糖控制良好和非糖尿病人群，其骨質疏松發生率也明顯增高，由此可見，與正常人群相比，T1DM與T2DM者骨質疏松發病率均明顯升高，已成為糖尿病的另一種并發癥[2]。同時脂肪細胞和成骨細胞來源于同一種前體間充質干細胞，其分化調節可能受到糖尿病的影響，導致在糖尿病患者中脂肪組織形成和骨形成之間的平衡受損[3]，從而改變骨形成細胞的數量，使骨質疏松性骨折發生風險增加，因此對糖尿病骨代謝異常與脂肪組織關系的研究就顯得尤為重要，對相關因素進行干預可能減少骨質疏松性骨折的發生風險，進而提高患者的壽命和生存質量。

1 糖尿病骨代謝異常

1.1 骨轉換標記物的變化 骨轉換標記物是骨組織本身的代謝產物，可反應機體骨轉換水平，且其反應的骨轉換變化比監測到骨密度（BMD）的變化提前6個月以上[4]。在糖尿病患者中，骨轉換標記物水平發生明顯改變，血清骨鈣素（OC）水平降低，尤其是T1DM患者在性成熟期間OC明顯降低，并且糖化血紅蛋白（HbA1c）與OC、Ⅰ型膠原羧基端肽（CTX）、Ⅰ型原膠原氨基端前肽（PⅠNP）、骨保護素（OPG）呈負相關[5]。有研究發現HbA1c高于7.9%的T2DM患者中成骨前體細胞（COP）減少，骨形成標志物如PⅠNP和OC顯著降低，表明T2DM中成骨細胞祖細胞成熟受到抑制[6]。同樣，在T2DM中骨吸收標志物CTX較低，表明骨轉換降低。因此，通過檢測骨轉換標記物水平的變化，可以更早干預骨質疏松的發生發展，有利于減少糖尿病骨質疏松性骨折的發生風險。

1.2 骨組織學改變 骨轉換中的微結構缺陷及其改變可能在糖尿病骨病中起著重要作用。在糖尿病小鼠中，血清OC水平、成骨細胞/破骨細胞和骨礦物沉積率降低[7]，表明成骨細胞功能受損，導致骨轉換率降低。Armas等[8]發現在T1DM患者中，骨骼微體系結構有缺陷，導致骨形成降低。T2DM患者骨折風險增加，可能與骨骼結構改變有關。Dobnig等[9]發現在T2DM患者中血清OC水平和25-羥維生素D水平降低。Shu等[10]使用高分辨率外周定量計算機斷層掃描（HR-pQCT）和骨轉換標記物研究，表明T2DM患者骨轉換調節下降，提示改善骨形成能夠增強糖尿病患者的骨強度，從而減少骨質疏松性骨折的發生。

1.3 骨強度的改變 即使沒有區域骨密度的變化，如果存在骨骼幾何形狀的改變，也可能使骨強度降低。研究發現，T2DM患者具有較高的體積骨密度（vBMD）和較小的骨面積，較高的vBMD抵消了較小的骨面積，導致遠端骨小梁區域的壓縮骨強度沒有差異。因此盡管在某些部位具有相似的vBMD，骨強度也可能受損[11]。Patsch等[12]發現，糖尿病骨折患者的皮層骨骼孔隙度高，尤其以橈骨遠端及脛骨遠端的皮質孔隙度明顯更高。Farr等[13]進行了脛骨的體內顯微壓痕測試，顯示T2DM患者的骨強度低于對照組，骨骼孔隙度增加，其他骨微結構參數無變化，提示骨骼孔隙度可能是影響骨強度的重要因素。因此，進一步明確皮質骨骼孔隙度增高的機制，從而可以增加骨強度，為預防及治療糖尿病骨折提供新思路。

1.4 骨密度（BMD）的變化 目前還不完全清楚T1DM和T2DM患者BMD與骨質疏松癥和骨折風險的相關性。許多使用雙能X線骨密度儀（DEXA）測量T1DM患者的BMD值的研究顯示，在T1DM患者中，BMD是減低的，認為是由于存在糖尿病微血管并發癥的緣故。臨床上發現，T1DM臨床發病數年后骨礦物容量是下降的。Dutta等[14]發現T1DM患者的股骨頸和橈骨遠端的BMD是下降的，而在腰椎脊柱則無明顯差異，可能與糖尿病性神經病變及微血管并發癥有關。亦有報道T1DM患者所有部位的BMD均降低[15]。由此可見，骨量減少和骨質疏松已成為T1DM的常見并發癥，而微血管并發癥可能是糖尿病骨量減少進展的關鍵點。

在T2DM患者中較高的骨量與負荷后胰島素水平升高相關[16]。研究發現，獨立于肥胖和許多其他危險因素，T2DM或血糖異常的老年女性的BMD高于葡萄糖耐量正常的女性，但男性糖尿病患者的BMD則沒有差異[17]，可能與女性體內雌激素有關。表明高胰島素血癥可以發揮成骨作用，而使骨密度增加，因此BMD不能預測糖尿病患者骨折的發生風險。

2 脂肪組織對DM骨代謝的影響

2.1 脂肪因子

2.1.1 瘦素 主要在白色脂肪組織的脂肪細胞中產生，同時在骨髓基質細胞、脂肪細胞和成骨細胞中表達，它可抑制骨髓基質細胞向脂肪細胞、破骨細胞分化，促進其向成骨細胞分化，從而刺激骨形成，維持骨量和骨質量[18]。在成人成骨細胞和軟骨細胞中存在瘦素受體，表明瘦素也可以直接作用于骨骼，影響骨骼的生長和代謝。而胰島素可促進瘦素的合成及分泌，因此T2DM患者血清瘦素水平較高，表現為瘦素抵抗，瘦素抵抗與骨量較高有關。

2.1.2 脂聯素 由脂肪組織特異產生，循環中脂聯素水平相比其他脂肪因子水平更高，與人體內臟脂肪含量和BMI呈負相關，在糖尿病或心肌梗死患者中水平較低[19]。脂聯素在結構上與腫瘤壞死因子（TNF）和核因子-κB配體受體激動劑（RANKL）相似。關于脂聯素對骨細胞影響的體外研究中有著相互矛盾的結論，大多數數據表明脂聯素對成骨細胞具有促進合成作用，并可能抑制破骨細胞生成，這些作用獨立于RANKL和OPG。然而在動物研究中發現，脂聯素基因敲除小鼠的骨量和骨小梁數量增加，骨脆性降低。Richards等[20]對1 735名女性非糖尿病患者的研究中發現，絕經后女性脂聯素與BMD呈顯著負相關，但絕經前婦女脂聯素與BMD負相關不顯著，認為可能與絕經后女性缺乏雌激素相關。

2.1.3 抵抗素 抵抗素是最近發現的，由脂肪細胞分泌，可促進外周單核細胞產生炎性細胞因子，是一種聯系炎癥和代謝的重要因子。抵抗素參與致動脈粥樣硬化過程，在糖尿病和肥胖患者的血清中水平更高。抵抗素可以由間充質干細胞表達并促進成骨細胞和破骨細胞的分化，可以影響骨重塑。而抵抗素對骨密度的影響尚不清楚，僅有研究顯示成年男性的血清抵抗素和腰椎骨密度之間存在小的負相關[21]。

2.2 炎性細胞因子 脂肪組織是炎性細胞因子如白細胞介素（IL）-1、IL-6和TNF的重要“工廠”，它們與骨量丟失有關。在肥胖和T2DM患者中這些炎性細胞因子的水平升高，并且與脂肪和胰島素抵抗直接相關。由于T1DM患者的自身免疫激活，這些炎癥細胞因子在T1DM中也有所增加。

2.2.1 IL-6 人體中1/3的IL-6是由脂肪細胞和脂肪組織基質產生，超重和肥胖個體血清IL-6增加。IL-6可作用于脂肪細胞、肝細胞、骨骼肌細胞和胰腺β細胞，直接或間接影響血糖穩定和能量消耗。IL-6高水平與高脂血癥、高血糖和胰島素抵抗有關，T2DM和肥胖癥與IL-6的基因多態性（-174G/C）有關，表明該分子的表達可能影響糖代謝平衡[22]。而關于IL-6和骨骼之間的關系是矛盾的，IL-6既可以刺激破骨細胞生成，也可能通過間接刺激成骨細胞增殖或分化產生相反作用。

2.2.2 TNF TNF是由激活的單核巨噬細胞和脂肪細胞分泌的一種炎性細胞因子，它可能通過以下幾種機制影響骨代謝：（1）核因子κB（NF-κB）途徑是TNF的效應分子，通過由巨噬細胞和破骨細胞前體表達腫瘤壞死因子受體1（TNFR1）來發生作用。在骨骼中，TNF刺激破骨細胞生成，增強RANKL在包括成骨細胞在內的若干靶細胞中的表達，從而間接促進破骨細胞分化;（2）TNF也可通過mTOR/S6激酶的作用阻斷破骨細胞凋亡，使炎癥環境中破骨細胞的壽命增加;（3）TNF也能抑制骨形成，TNF高水平能阻斷成骨細胞及其祖細胞的分化和增殖。TNF可增強NF-κB信號轉導，而它是成骨細胞分化的有效抑制劑。

2.2.3 氧化應激程度 肥胖和糖尿病均與氧化應激有關。肥胖患者中存在的低度炎癥和脂肪組織中巨噬細胞的異常活化會增加活性氧（ROS）的水平。而ROS的主要來源是靶組織暴露于炎性細胞因子的增加，而這些炎癥細胞因子如IL-1、TNF和IL-6在肥胖癥中是增加的。ROS也可以直接調節轉錄因子如NF-κB的活性，從而控制促炎基因的表達[23]。此外，肥胖癥中常見的血糖異常與NADPH氧化酶活性的增加ROS釋放增加有關，ROS對破骨細胞，成骨細胞的分化和存活具有重要的作用。ROS也對免疫系統有重要作用，并且可以通過改變免疫狀態間接促進破骨細胞生成。

2.3 脂肪組織對骨代謝的其他影響因素

2.3.1 性激素 脂肪組織對機體性激素水平具有一定的影響。雌激素和睪酮對男性和女性骨骼健康都很重要，女性中主要是雌激素，男性中是睪酮。脂肪組織中表達的芳香化酶是雌激素合成的限速酶，并隨著體重和年齡增長而增加。而雌激素具有促成骨作用，同時可以防止骨髓基質細胞的成脂分化，有研究顯示在卵巢切除的大鼠給予雌激素治療后可以逆轉肥胖[24]。肥胖可導致雌酮C-2羥基化顯著降低，從而減少活性較低或無活性的雌激素代謝物的產生，因此雌激素可能維持肥胖患者的骨量[25]。雌激素對骨骼的正面作用是明顯的，絕經后婦女雌激素缺乏是骨流失的主要原因，還可導致骨組織中氧化應激的明顯增加，從而對骨形成和脂肪形成之間的平衡形成不利影響[26]。絕經后女性和老年男性的雌激素替代療法可使Wnt拮抗劑骨硬化蛋白的水平降低，從而促進骨形成，減少骨吸收。且脂肪組織中過多芳香化酶活性的增加可能導致T2DM和肥胖男性睪酮水平的降低，約1/3的T2DM男性患者睪酮缺乏，同時在糖尿病和肥胖的男性患者中，睪酮缺乏的比例更高，而且隨著T2DM的進展，睪酮缺乏的可能性增加。睪酮已被證明能夠以依賴成骨細胞的方式阻止破骨細胞形成[27]。

2.3.2 胰淀素 屬于降鈣素家族，由胰島β細胞分泌。胰淀素具有中樞和外周作用，可誘導飽腹感和胃排空，減少體重和脂肪。在骨骼中，胰淀素可刺激成骨細胞增殖，血清高胰淀素水平已被證明與高骨量相關[28]。胰淀素在治療鏈脲佐菌素誘導形成的糖尿病大鼠中，增加了骨體積和OC水平，但不能改善糖尿病性骨量減少。Gutierrez-Rojas等[29]發現，在鏈脲佐菌素誘導的T2DM的大鼠中，胰淀素增加了在長骨和骨小梁中的成骨細胞數量和OC的表達;而在胰島素抵抗的大鼠中，雖然脛骨中的OC水平增加，但在股骨中并沒有觀察到胰淀素的明顯成骨作用。故提示胰淀素具有不同的成骨作用。

3 總結和實踐提示

糖尿病通過以下幾種機制影響骨代謝，進而增加骨質疏松性骨折的風險：（1）高血糖損害成骨細胞功能;（2）產生骨蛋白質基質的異常改變;（3）誘導慢性炎癥狀態;（4）促進與跌倒和骨折風險增加相關的糖尿病并發癥;（5）與糖尿病類型相關的特定病理生理因素，例如T1DM中的胰島素缺乏或T2DM中的腸促胰素效應喪失，也涉及骨骼受損;（6）脂肪組織增加脂肪因子及炎性因子的釋放進一步破壞了骨組織穩態。

嚴格的血糖控制可能會增加低血糖并因此增加摔倒的概率。目前，臨床試驗尚沒有一致的證據表明嚴格的血糖控制對骨折有正面或負面的影響。HbA1c<7%可預防慢性并發癥，特別是年輕和沒有并發癥的患者，因此可能減少跌倒和相關骨折的發生。T2DM患者要強調減輕體重應該適當增加體力活動以防止骨質流失。

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（收稿日期：2019-10-17） （本文編輯：董悅）

通信作者：趙冬琴