阿魏酸哌嗪輔助治療糖尿病腎病的效果及對患者腎功能、血液流變學指標的影響

朱文婧，卓宇苗，梁釗雄

東莞市長安醫院內分泌科1、腎內科2，廣東 東莞 523560

2型糖尿病在世界范圍內均是臨床上常見的內分泌疾病，其在我國的患病率近年來也逐年增高，成年人中發病率已經高達9.7%[1-2]。糖尿病腎病(DKD)作為微血管病變在腎病的表現，是最為嚴重、對患者影響最大的慢性并發癥之一，DKD早期缺乏典型癥狀，患者以微量白蛋白尿為主要表現，后期則以大量蛋白尿及腎功能下降為特征。目前DKD 已經成為引起我國終末期腎病維持性血液透析的最重要病因之一，危及患者的生活質量及生命安全[3]。DKD的發病機制尚不完全明確，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)是DKD治療的基礎藥物，可以有效降低尿白蛋白排泄率，但是對逆轉患者病程的效果卻不明確。阿魏酸哌嗪作為一種內皮素受體拮抗劑，可以較好的改善腎臟微循環，已經有研究將其應用于DKD等腎臟病的治療[4]。本研究旨在探討應用阿魏酸哌嗪輔助治療DKD 的療效及對患者腎功能、血液流變學指標的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇東莞市長安醫院2018 年1月至2019年1月期間收治的80例早期DKD患者為研究對象，其中男性42例，女性38例，年齡37～63歲。納入標準：①年齡≥18歲；②2型糖尿病病史明確；③符合早期DKD 診斷標準[5]，尿白蛋白排泄率(UAER)在30～300 mg/24 h。排除標準：①1型糖尿病以及其他特殊類型糖尿病患者、藥物引起的高血糖患者；②合并糖尿病急性并發癥如酮癥酸中毒等的患者；③UAER＞300 mg/24 h者；④合并IgA腎病、狼瘡性腎炎、高血壓或腫瘤腎損害、紫癜性腎炎等原發及繼發性腎臟病者；⑤合并自身免疫性疾病(如狼瘡、類風濕性關節炎、甲狀腺疾病)、血液系統疾病、惡性腫瘤患者，以及合并精神障礙的患者；⑥妊娠期女性及哺乳期女性。根據隨機數表法將患者分為觀察組和對照組各40例，兩組患者的基線資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者知情并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的基線資料比較

1.2 治療方法 兩組患者均予以常規治療，包括健康宣教、優質低蛋白飲食，并使用胰島素或口服降糖藥積極控制血糖，控制目標：空腹血糖(FBG)≤7.0 mmol/L、餐后2 h 血糖≤11.1 mmol/L、糖化血紅蛋白分別＜7.0%。對照組患者予以應用厄貝沙坦(商品名：安博維，杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司生產)，用法：150 mg/d，口服；觀察組患者在對照組基礎上聯合應用阿魏酸哌嗪片(湖南千金湘江藥業股份有限公司)，用法：100 mg/次，3 次/d，口服。兩組患者的療程均為3個月。

1.3 觀察指標與檢測方法 比較兩組患者治療前后的腎功能、血液流學指標以及尿白蛋白濃度。于治療前后抽取清晨靜脈血，使用全自動生化分析儀測定血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)；同時采用全自動血液流變儀測定血流變學指標，包括全血及血漿黏度、纖維蛋白原。同時收集24 h 尿液，記錄24 h 的尿量，采用免疫比濁法對尿白蛋白濃度進行測定，UAER根據公式[尿白蛋白濃度(g/L)×24 h尿量(mL)]進行計算。

1.4 統計學方法 應用SPSS19.0 統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差(±s)表示，兩組均數比較采用t 檢驗，兩組率比較采用χ2檢驗，均以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后的腎功能指標比較 治療前，兩組患者的Scr、BUN及UAER比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的UAER均較治療前顯著降低，且觀察組降低更加明顯，差異均有統計學意義(P＜0.05)；觀察組患者的Scr、BUN 較治療前明顯降低，且低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)；對照組患者治療前后的Scr、BUN比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表2。

2.2 兩組患者治療前后的血液流變學指標比較 治療前，兩組患者間的全血及血漿黏度、纖維蛋白原比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的全血及血漿黏度、纖維蛋白原均顯著降低，且觀察組降低更加明顯，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表2 兩組患者治療前后的腎功能指標比較

表2 兩組患者治療前后的腎功能指標比較

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

images/BZ_26_206_2435_2273_2539.png7.52±1.28a 9.53±1.93 2.870＜0.05 118.92±30.61a 157.34±29.29 5.721＜0.05觀察組對照組t值P值40 40 89.72±23.12 90.43±24.56 0.133＞0.05 76.85±19.34a 90.64±22.79 2.918＜0.05 9.26±2.53 9.18±2.45 0.186＞0.05 215.39±50.17 207.85±44.37 0.469＞0.05

表3 兩組患者治療前后的血液流變學指標比較

表3 兩組患者治療前后的血液流變學指標比較

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

images/BZ_26_206_2906_2273_3022.png3.14±0.73a 3.86±0.82a 4.148＜0.05觀察組對照組t值P值40 40 6.14±1.37 5.99±1.40 0.484＞0.05 4.68±0.94a 5.32±1.21 2.642＜0.05 1.84±0.37 1.80±0.32 0.335＞0.05 1.35±0.26a 1.54±0.31a 2.970＜0.05 4.68±1.13 4.82±1.27 0.521＞0.05

3 討論

糖尿病腎病作為T2DM 的一種嚴重并發癥，病理上出現一系列特征性的表現如腎小球系膜細胞增殖、細胞外基質增多、基底膜增厚，最后進展至腎小球硬化；功能上以“三高”即壓力、濾過、灌注均升高為主，且出現血液的高凝狀態[6]。DKD發病機制尚未完全明確，涉及糖脂代謝異常、腎素血管緊張素Ⅱ-醛固酮(RAS)系統的活性增強、蛋白質的非酶糖基化、炎癥反應、血流動力學變化以及組織缺氧等[7-8]。DKD早期常常無明顯腎功能的變化，患者常常出現微量白蛋白尿，其不僅是診斷本病及進行分期的有效指標，還可以反映患者血管病變情況[9-10]。一旦患者有大量蛋白尿的出現則預示著腎功能進展惡化的不可逆改變，且出現肌酐、尿素氮等指標的升高。因而臨床上越來越重視對早期DKD 的診斷與治療，以改善患者的預后。ARB 可以受體水平有效阻斷AngⅡ，降低RAS 的活性，減少血管阻力；ARB 通過獨特的對腎小球出球小動脈發揮的更強擴張作用，有效減輕腎小球的高壓力、高濾過及高灌注狀態，進而起到降低患者的蛋白尿的作用；此外，ARB 還具有一系列非血壓依賴性的保護腎臟功能的作用，如抑制炎癥反應，使腎小球基膜濾過屏障功能得以改善等，是早期DKD治療的有效藥物[11-12]，因而本研究兩組患者均選用經典的ARB 類藥物厄貝沙坦作為DKD患者的基礎用藥。

有研究表明DKD 患者由于紅細胞變形能力較正常狀態下顯著降低，加之高糖環境、微炎癥反應、血管內皮細胞受損等等因素的影響，患者往往出現血液粘滯度增高，高凝及微血栓形成傾向狀態，進而促進腎病的進展[13]。阿魏酸哌嗪是由川芎提取物人工合成的、主要成分為阿魏酸和川芎嗪的一類新藥，藥理作用同波生坦相同[14]。臨床研究顯示，阿魏酸哌嗪可以發揮抗凝、抗血小板的作用，并且可以拮抗內皮素的作用，進而松弛血管平滑肌，使微血管擴張；另有研究顯示阿魏酸哌嗪可以抑制膽固醇的合成，防止機體的過氧化損傷[15-16]。滕麗仙等[17]以肺心病患者為研究對象，發現口服阿魏酸哌嗪可以明顯改善患者的高凝狀態。謝泉琨等[18]應用阿魏酸哌嗪對慢性腎衰竭患者進行治療，發現治療后患者的血液流變學指標均有明顯改善，體現在包括全血黏度、纖維蛋白原及血細胞比容水平的下降。本研究在應用厄貝沙坦的基礎上對觀察組患者聯合應用阿魏酸哌嗪治療，與單純應用厄貝沙坦的對照組進行比較，結果發現兩組患者治療后UAER均有明顯降低，但是觀察組降低更加明顯，說明使用ARB確實可以發揮降低尿蛋白的作用，不過加用阿魏酸哌嗪效果更佳；同時觀察組腎功能指標包括血肌酐、尿素氮均有降低，對照組卻無明顯變化，表明在厄貝沙坦治療的基礎上加用阿魏酸哌嗪可以進一步降低患者的UAER，保護患者的腎功能。此外，本研究發現治療后，兩組患者全血及血漿黏度、纖維蛋白原均有顯著降低，且觀察組降低更加明顯，表明阿魏酸哌嗪還可以明顯改善DKD患者的血液流變學指標，進而改善患者的高凝狀態，這可能也是其腎臟保護作用的重要機制之一。

綜上所述，阿魏酸哌嗪輔助治療糖尿病腎病，可以有效改善患者的血液流變學指標，降低血液黏滯度、改善微循環，降低尿蛋白的排泄，保護患者的腎功能，具有較好的臨床應用價值。