應重視右美托咪定在化療相關性惡心嘔吐中的應用

羅瑞敏 堯永華

廣州醫科大學附屬腫瘤醫院麻醉科（廣州510000）

·述評·

應重視右美托咪定在化療相關性惡心嘔吐中的應用

羅瑞敏 堯永華

廣州醫科大學附屬腫瘤醫院麻醉科（廣州510000）

【摘要】右美托咪定作為高選擇性α2受體激動劑，具有鎮靜及輕度鎮痛且不影響呼吸的特點，在臨床中廣泛應用。近年來研究發現右美托咪定還具有良好的防治惡心、嘔吐的作用。本文就右美托咪定的藥理作用及在惡心、嘔吐方面的基礎和臨床研究進行綜述，總結右美托咪定在防治惡心、嘔吐方面的作用，提出及展望其在化療相關性惡心嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）中的應用思考。

【關鍵詞】右美托咪定； 化療相關性惡心嘔吐； 局部用藥

堯永華，男，醫學碩士，主任醫師，碩士研究生導師，廣州醫科大學附屬腫瘤醫院麻醉科主任，廣東省抗癌協會腫瘤麻醉與鎮痛專業委員會副主任委員，廣州市醫學會麻醉學分會副主任委員，廣州市醫師協會危重癥醫學醫師分會副主任委員，廣州市醫師協會麻醉學分會副主任委員，廣州市麻醉醫療質控中心副主任委員，中國抗癌協會腫瘤麻醉與鎮痛專業委員會委員，廣東省醫學會麻醉學分會委員，廣東省醫師協會麻醉科分會委員，廣東省醫學會疼痛學分會委員，廣東省醫院管理協會麻醉科分會委員，從事麻醉學專業臨床與教學工作20 余年。在臨床麻醉工作中積累了豐富的經驗；主要研究方向神經科學、臨床麻醉、疼痛學、危重癥學等多個學科；主持和參與國家、省市的科研項目多項，發表科技論文多篇。

【中圖分類號】R730.53

doi：10.3969/j.issn.1006-5725.2020.06.001

通信作者：堯永華 E-mail：yaoyonghua01@126.com

Research progress of dexmedetomidine in the treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting

（CINV）LUO Ruimin，YAO Yonghua.Department of Anesthesiology，Affiliated Cancer Hospital & Institute of Guangzhou Medical University，Guangzhou 510000，China

Corresponding author：YAO Yonghua E-mail：yaoyonghua01@126.com

【Abstract】Dexmedetomidine，as a highly selective α2receptor agonist，has the characteristics of sedation and mild analgesia without affecting breathing，and is widely used in clinical practice.In recent years，studies have found that dexmedetomidine also has a good effect in preventing and treating nausea and vomiting.This article first reviews the pharmacological effects of dexmedetomidine and its research in nausea and vomiting.Secondly，summarize its role in preventing nausea and vomiting.Finally，we propose and prospect its application in chemotherapy-induced nausea and vomiting（CINV）.

【Key words】dexmedetomidine； chemotherapy-induced nausea and vomiting（CINV）； local application of drugs

腫瘤的治療方式包括手術、放療、化療等。其中，化療是許多惡性腫瘤如乳腺癌、惡性淋巴瘤等疾病的主要治療方式。然而，與之相關的化療相關性惡心嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）給臨床帶來極大的困擾。據統計，在接受化療的患者中，約70%～80%的患者會出現CINV［1］。除引起患者主觀感受上的不適及影響患者的生存質量外，劇烈的CINV 還會導致患者脫水、電解質紊亂、身體質量下降、營養不良，增加患者的住院率、急診就診率［2］。因此，如何預防和治療CINV，依然是臨床亟待解決的難題。

右美托咪定是美托咪定的右旋異構體，具有高選擇性激動α2受體的作用，其獨特的鎮靜及輕度鎮痛且不影響呼吸的特點，使其在臨床中受到了廣泛的應用。而近年來有研究發現，除上述優點外，右美托咪定還可以起到抑制惡心、嘔吐的作用。但目前為止，將右美托咪定用于抑制化療相關性惡心嘔吐方面的研究仍為數較少。本文綜述了右美托咪定在惡心、嘔吐方面的臨床研究，并基于相關的機制，對右美托咪定在CINV 中的應用提出了思考與展望。

1 研究現狀

1.1 右美托咪定防治惡心、嘔吐的現有研究右美托咪定是一種高選擇性的α2受體激動劑，主要作用于中樞系統的藍斑核突觸前和突觸后的α2受體，提供一種類似于睡眠中非動眼狀態的鎮靜作用，并且不產生明顯的呼吸抑制。隨著臨床中的廣泛應用，右美托咪定在鎮靜、鎮痛、抗氧化應激等方面的優勢也逐漸被發掘［3-4］。深入分析各項臨床研究，發現右美托咪定在防治惡心、嘔吐方面也有較好的作用。最早研究顯示，術后鎮痛患者應用右美托咪定可以有效減少惡心、嘔吐的發生率［5］。然而，當時尚未意識到右美托咪定可以預防術后惡心嘔吐（postoperative nausea and vomiting，PONV），當時作者分析，這是由于右美托咪定的應用減少了術中阿片類藥物的使用，減輕了術后由于阿片類藥物導致的惡心嘔吐［6］。但隨后的研究表明，右美托咪定的作用可能并不僅是如此。JIN 等［7］在2017年發表了一篇meta 分析，涉及到24個研究及2 046例患者。他們的分析認為在全麻手術中使用右美托咪定可以有效預防術后PONV。而另外在一項兒童中的研究則更為直接地表明了右美托咪定減輕術后PONV 的效果。CHEN 等［8］選擇了在七氟醚麻醉下進行選擇性眼斜視手術的兒童（2 ～7歲）患者，與氯胺酮及安慰劑比較，發現右美托咪定組中患兒PONV 發生率有了大幅度的降低。以上研究充分提示右美托咪定在PONV 的防治中發揮了重要作用。

1.2 CINV 防治的現狀目前CINV 的確切機制仍不明確，CINV 可以分為5 類：急性和延遲性CINV，這兩種類型是最常見的；另外還有預期性、突發性和難治性CINV［9］。一般認為，與嘔吐癥狀發生相關的區域主要為迷走神經脊髓背側復合體（DVC）。DVC 主要包括三個部分：迷走神經背側運動核（DMNV）、大腦極后區（AP）及孤束核（NST）。在這個復合體內，存在著許多與惡心、嘔吐相關的受體：5-HT3、多巴胺（D2）、NK1 和阿片受體等。在AP 中還存在著一個比較特別的部位：第四腦室底部的化學感受器觸發區（CTZ）。這個部位負責接受血和腦脊液中致嘔物質的信號傳入在CTZ 中，血腦屏障較為薄弱，甚至可能沒有血腦屏障，因此循環中的致嘔物質可以到達并刺激該區域，最后導致嘔吐的發生［10］。常用的化療藥物進入血循環后，通過激動DVC 中的這些受體，使神經末梢釋放出多巴胺、5-HT、P 物質等物質，最后導致嘔吐的發生［11-12］。而在無論是PONV 還是CINV 中，大腦中引起惡心、嘔吐這類癥狀發生的區域都是一致的。但除此之外，在CINV 中一部分化療藥物如順鉑類藥物還可以直接作用于腸道黏膜，或者通過血液循環刺激腸嗜鉻細胞并使腸嗜鉻細胞釋放神經遞質，作用于腹腔迷走傳入神經末梢的相關受體。局部胃腸道受到刺激、黏膜受到損傷后，一些神經遞質包括多巴胺、5-HT 和P 物質就會被釋放。這些神經遞質介導的感官傳入及它們的受體在迷走神經脊髓背側復合體整合到一起，導致了腹部、膈肌、胃、食管等部位的肌肉收縮，最終導致了CINV 的發生［13］。而且，有學者認為，5-HT3受體所介導的嘔吐多源自外周的腸道原因，嘔吐多屬于急性嘔吐；而通過NK-1 途徑所介導的嘔吐多為中樞原因，一般會產生延遲性嘔吐。但是由于與NK-1 受體結合的P 物質還可以作用于腸道，所以P 物質也可能參與了急性嘔吐的一部分形成［14］。目前，用于抗CINV 的藥物大多是上述受體的抑制劑，以望抑制腸腔及大腦中相關物質的濃度，起到止嘔的作用。

治療CINV 的藥物主要為NK-1受體抑制劑、5-HT3受體抑制劑、地塞米松、多巴胺受體抑制劑等。而這些藥物也同樣是在抗PONV 中最常見的一線藥物［9，15-17］。相比于傳統的藥物如多巴胺受體抑制劑，NK-1受體抑制劑、5-HT3受體抑制劑等已經成為了CINV 的一線用藥，這類新的抗CINV 藥物療效更好，副作用也更少。但是即便如此，仍有約20%～30%接受化療的患者會出現難以抑制的惡心、嘔吐。尤其是在突發性CINV 和難治性CINV 中，治療措施仍然十分匱乏。因此，如何有效對抗CINV 依然是一個十分復雜的問題，需要臨床和基礎方面的研究者繼續努力。

1.3 右美托咪定與CINV 的研究現狀萬黎黎［18］曾對140 例化療患者進行了研究，發現使用了右美托咪定的干預組患者較使用安慰劑的對照組患者，出現更少頻次的惡心和嘔吐癥狀，且嘔吐的嚴重程度也有所下降，他們認為這可能與右美托咪定的中樞性抗交感作用和兒茶酚胺釋放的而減少有關。在另一項研究中，鄭清［19］對94 例接受化療的患者進行了研究，分別對實驗組和對照組在睡前予以1.0 μg/kg 右美托咪定和生理鹽水進行持續泵注30 min，實驗發現予以右美托咪定的實驗組患者在惡心、嘔吐發生的頻次和嚴重程度上比對照組均有了較大的改善。雖然暫時機制未明，這些研究充分提示了右美托咪定在CINV 中的防治作用。

2 右美托咪定用于CINV 的潛在機制

在基礎研究中，NAZARIAN 等［20］發現，右美托咪定可減少脊髓背角P 物質的釋放，并且與嗎啡不同，右美托咪定不會引起NK-1 受體的內化。正如前面提及，P 物質除了可以引起疼痛以外，還是引起惡心、嘔吐發生的重要受體；降低循環中P 物質的濃度，可以有效減少惡心、嘔吐的發生。P 物質發生惡心、嘔吐所作用的受體為NK-1 受體，NK-1 受體內化的減少，也可以相應地減少P 物質和NK-1 受體結合的機會，起到抑制惡心、嘔吐的作用。

另外，NST 在惡心、嘔吐癥狀的發生中起到十分重要的作用，HERMANN 等［21］做的關于NST 中α受體激動后胃腸道張力影響的研究中表示，NST 對維持行為和自主神經穩態至關重要，是大量去甲腎上腺素能（NE）投射的來源和受體。他們發現，藍斑激動所釋放的去甲腎上腺素是NST 兒茶酚胺的輸入源之一。他們還發現，體內微注射苯腎上腺素至NST 神經元后，胃張力明顯降低。而右美托咪定是作用于藍斑核的α2受體激動劑，它可以降低藍斑核區域的放電，減少藍斑向腦中其他部位釋放去甲腎上腺素。據此推測，當藍斑釋放去甲腎上腺素減少后，NST 攝入去甲腎上腺素也相應地減少，胃張力增加，加快胃排空，從而減少惡心、嘔吐的發生，但仍需進一步研究證實。

3 右美托咪定用于CINV 的創新用藥途徑

除靜脈用藥途徑外，經鼻腔黏膜及口腔黏膜途徑使用右美托咪定的報道已有不少，并多獲得了較為成功的療效。JUN 等［22］做了一項關于兒童鼻內使用右美托咪定的meta 分析。在他的分析中抽取了6 項臨床研究，包括496 例患者，結果發現，與其他藥物治療作為麻醉前用藥相比，術前鼻內注射右美托定的患者發生術后惡心嘔吐的比率明顯降低。從他的研究中可以得到一些啟示。與圍術期的用藥不同，化療患者的治療地點通常位于病房，對于此類患者來說，靜脈用藥相對手術患者較為困難及不便，因此，若能通過鼻腔黏膜、口腔黏膜等進行用藥，對于病房的管理以及患者的治療舒適度都會有比較大的提升。因此，在未來的研究中，發生CINV 的患者，可以嘗試在合理、安全的劑量范圍內，經鼻腔黏膜或口腔黏膜途徑使用右美托咪定，從而達到降低CINV 發生率的作用。

患者自控這種方式在鎮痛方面已有了廣泛的應用，但是在止嘔方面卻鮮有報道。相較于傳統的術后鎮痛方式，患者自控鎮痛的用藥方式由于其便捷性、有效性和安全性目前已備受推崇。因此筆者提出猜想，在CINV 患者身上進行患者自控式止嘔，是否也能夠達到更加有效、便捷、安全的止嘔效果，是否也能夠像在鎮痛方面的應用一樣，減少相關藥物的應用劑量，但同時能夠達到更好的止嘔效果。

4 右美托咪定使用的潛在風險

右美托咪定作為α2受體的激動劑，通過靜脈用藥時，存在著心動過緩、血壓下降等臨床用藥安全性的隱患。當右美托咪定通過鼻腔黏膜用藥時，盡管已有大量的文獻證明了其安全性，大部分患者應用了右美托咪定之后依然會出現心率下降等表現，但較靜脈用藥相比，其出現的時間延后，程度也更輕［23］。在一項meta 分析中證明，雖然右美托咪定經鼻腔黏膜運用于小兒后依然出現了心率和血壓下降，但是其下降幅度較小，在該meta 分析所納入的研究中，甚至沒有一例出現心動過緩的現象［22］。這些研究結果提示應重視右美托咪定的血流動力學影響。

5 總結與展望

綜上所述，右美托咪定是一種新型的高選擇性α2受體激動劑，它出色的抗焦慮、鎮靜作用深受臨床醫師的青睞。越來越多的研究表明，右美托咪定在防治惡心、嘔吐方面也具有獨特的作用。CINV 是腫瘤患者化療中一個較為棘手的并發癥，并且其發生的時間、形式多樣，至今仍無較好的方案可以完全解決。在現有的臨床研究和基礎研究中，右美托咪定都展現了對抗CINV 的巨大潛力。

另外，相比傳統的靜脈用藥，目前的研究也發現右美托咪定在局部用藥方面有著巨大的優勢。鼻腔、口腔等局部用藥可以有效減輕全身用藥所產生的心血管作用等不良反應。鑒于上述優點，應該重視右美托咪定以局部用藥的方式用于治療CINV 的前景，以期減輕患者化療過程中惡心、嘔吐的痛苦，提高腫瘤患者化療過程的依從性和舒適性，并減少其他并發癥的出現。

（收稿：2019-10-28編輯：吳淑金）