不同右美托咪定給藥方式對老年輕度認知障礙患者術后認知功能的影響

張瑩瑩 王云朋 楊萱 劉雙雙 張樹波 劉鐵軍

華北理工大學附屬醫院（河北唐山063000）

髖關節置換術是臨床常見的手術類型，以高 齡患者居多，術后認知功能障礙發生率也較高，故防治術后認知功能障礙是臨床的關注熱點之一。輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）是正常人發展為癡呆的中間狀態，老年MCI 患者是發展為阿爾茨海默病（AD）的高危人群［1］。2017年12月，美國神經病學學會更新了MCI 指南［2］，發現超過65 歲的MCI 患者，2年內的累積癡呆發生率約為14.9%。臨床上常用于評估患者認知狀態的是簡易智力狀態檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）與蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）［3］。右 美 托 咪 定（dexmedetomidine，Dex）是一種α2-腎上腺素受體激動劑，術中應用Dex 可降低65 歲及以上患者術后認知功能障礙發生率［4-5］。但臨床應用中發現患者血流動力學、應激水平會因不同給藥方式受到影響，這是否會影響患者術后認知功能，國內外對此的研究尚不明確，本研究旨在探討對行單側髖關節置換術合并MCI 的老年患者Dex 的最佳給藥方式。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取于我院擇期行單側髖關節置換術的老年MCI 患者120 例，ASA 分級Ⅱ～Ⅲ，年齡65～75 歲，體質量指數＜30 kg/m2，手術時間在1.5～2.5 h，MCI 臨床診斷標準［6-7］為：（1）患者及家屬均述其記憶力減退；（2）MoCA得分為15～24 分；MMSE 得分＜27 分（文盲18～21 分，小學文化程度21～24 分，中學文化程度25～27 分）；（3）不符合癡呆診斷標準（CDR 量表=0.5 分）；（4）日常生活能力量表評分≤22 分；排除標準：先天精神發育遲緩或有精神病史者；有嚴重系統疾病者；有可引起腦功能障礙的神經系統疾病患者，如腦卒中、腦腫瘤等；長期應用鎮靜類或精神類藥物；不愿接受試驗操作者。本研究患者均簽署知情同意書，且倫理委員會已批準。

1.2 麻醉方法患者入室后監測心電圖（ECG）、血氧飽和度（SpO2）、血壓（BP）、腦電雙頻指數（BIS），局麻后行左側橈動脈穿刺置管測壓。麻醉誘導靜脈注射：咪達唑侖0.05 mg/kg、枸櫞酸舒芬太尼0.05 μg/kg、依托咪酯0.2 mg/kg、苯磺順阿曲庫銨0.2 mg/kg，待肌松起效后行氣管內插管，確定位置后改為機械通氣。維持采用七氟醚（1.0 MAC）復合丙泊酚，泵注瑞芬太尼0.3 μg/（kg·min），間斷靜注苯磺順阿曲庫銨，維持BIS值45～60。手術結束前10 min停用七氟醚、丙泊酚，靜脈滴注舒芬15 μg。試驗A 組麻醉誘導前15 min 靜脈泵入總量為0.6 μg/kg的右美托咪定；試驗B 組在麻醉誘導開始時泵注右美托咪定0.4 μg/（kg·h）至術前30 min；對照C組輸注與A、B 組同等劑量對應毫升數的生理鹽水至術前30 min。術畢停藥將患者帶管送至恢復室進行復蘇。排除麻醉深度原因：（1）如果血壓波動超過基礎血壓30%，升血壓靜脈推注去甲腎上腺素4 μg，降血壓靜脈推注烏拉地爾10 mg；（2）心率（HR）＜50 次/min 時，靜注阿托品0.3 mg；HR ＞100次/min時，給予艾司洛爾1 mg。術后患者采用舒芬太尼靜脈自控鎮痛48 h。

1.3 觀察項目（1）于術前1 d（T0）和術后7 d（T1）采用MMSE 和MoCA 兩個量表對患者認知功能進行評估。（2）記錄三組患者恢復自主呼吸時間、睜眼時間及拔管時間。（3）于T0和T1采集患者靜脈血3 mL，離心取血清采用ELISA 法測定血漿載脂蛋白J（apolipoprotein J，Apo J）和α-突觸核蛋白（α-synuclein，α-syn）的濃度。（4）如手術中出現需要給血管活性藥處理的情況，記錄為術中不良反應，每應用一種藥物記為一次。

1.3 統計學方法采用SPSS 22.0 軟件進行統計學分析。正態分布計量資料以均數±標準差表示；三個獨立樣本的組間兩兩比較用重復測量方差分析，組內比較采用t檢驗；計數資料組間比較采用卡方檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料的比較患者年齡、性別、體質量指數（BMI）、ASA 等級、手術時間、剔除例數、受教育年限的比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 三組患者一般情況比較（n=40）Tab.1 Comparison of the general information among the three groups of patients（n=40） ±s

表1 三組患者一般情況比較（n=40）Tab.1 Comparison of the general information among the three groups of patients（n=40） ±s

注：組間比較，P ＞0.05

組別A 組B 組C 組年齡（歲）70.15±4.41 69.50±3.72 68.79±4.25性別（M/F，n）16/20 20/18 16/19 BMI（kg/cm2）25.73±2.85 27.25±3.01 25.91±3.14 ASA 分級（Ⅱ/Ⅲ，n）23/13 27/11 22/13手術時間（min）144.35±18.41 136.57±16.57 141.48±15.63剔除例數（例）4/40 2/40 5/40受教育年限（年）6.3±2.6 6.4±2.4 6.0±3.1

2.2 三組患者恢復自主呼吸時間、睜眼時間及拔管時間比較三組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 三組患者不同時刻MMSE 和MoCA 評分比較組內比較：C 組的MMSE 和MoCA 評分在T1時明顯低于T0時刻（P＜0.05），A、B 組無顯著差異（P＞0.05）；組間比較：A、B 組T1時的MMSE 和Mo-CA 評分高于C 組（P＜0.05）。見表3。

2.4 三組患者不同時刻血漿ApoJ 和α-syn 濃度的比較組內比較：A 組T0、T1時刻血漿Apo J 濃度無明顯差異（P＞0.05），T1時刻B、C 組的血漿Apo J濃度和A、B、C 組α-syn 濃度較T0時刻升高（P＜0.05）；組間比較：三組T0時刻比較無明顯差異（P＞0.05），T1時刻血漿Apo J 和α-syn 濃度為C 組＞B 組＞A 組（P＜0.05）。見表4。

表2 三組患者恢復自主呼吸時間、睜眼時間及拔管時間比較（n=40）Tab.2 Comparison of restore spontaneous breathing time，blink time and extubation time among the three groups of patients（n=40） ±s

表2 三組患者恢復自主呼吸時間、睜眼時間及拔管時間比較（n=40）Tab.2 Comparison of restore spontaneous breathing time，blink time and extubation time among the three groups of patients（n=40） ±s

注：組間比較，P ＞0.05

組別A 組B 組C 組恢復自主呼吸時間20.3±2.9 20.2±3.2 19.4±2.7睜眼時間25.6±1.7 26.2±2.1 24.9±1.9拔管時間27.5±2.5 28.3±3.0 25.9±2.9

表3 三組患者不同時刻MMSE 評分和MoCA 評分的比較（n=40）Tab.3 Comparison of the MMSE score and MoCA score at different time points among the three groups of patients（n=40）±s

表3 三組患者不同時刻MMSE 評分和MoCA 評分的比較（n=40）Tab.3 Comparison of the MMSE score and MoCA score at different time points among the three groups of patients（n=40）±s

注：a 與T0 比，T1 評分較降，P ＜0.05；b 與C 組比，T1 評分較高，P ＜0.05

評分MMSE 評分MoCA 評分組別A 組B 組C 組A 組B 組C 組T0 23.9±1.1 24.1±1.0 23.8±1.1 21.5±1.1 20.7±1.2 21.2±1.1 T1 22.9±1.3b 22.6±1.2b 19.4±1.3a 21.1±1.1b 20.4±1.0b 16.2±1.2a

表4 三組患者不同時刻血漿ApoJ 和α-syn 濃度的比較（n=40）Tab.4 Comparison of the plasma ApoJ and α-syn at different time points among the three groups of patients（n=40）±s

表4 三組患者不同時刻血漿ApoJ 和α-syn 濃度的比較（n=40）Tab.4 Comparison of the plasma ApoJ and α-syn at different time points among the three groups of patients（n=40）±s

注：a 與T0比，血漿濃度較高，P ＜0.05；b 與A 組比，血漿濃度較高，P ＜0.05；c 與B 組比，血漿濃度較高，P ＜0.05

組別A 組B 組C 組ApoJ（μg/mL）T0 112±4 114±4 113±6 T1 114±6 119±5ab 128±7abc α-syn（ng/mL）T0 78.56±7.14 78.89±7.23 79.47±7.33 T1 116.84±10.57a 125.25±10.36ab 136.77±12.21abc

2.5 三組患者不良反應的比較三組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

3 討論

MMSE 是癡呆篩查的首選量表，優點是特異性高，缺點是存在天花板效應，敏感性較差［8］。MoCA是NASREDDINE 等［10］研制的MCI 篩查工具，適用于篩查MCI［9］；對評估MCI具有較高的特異性和敏感性。故本試驗選取兩個量表聯合評估患者認知功能。試驗結果表明，應用Dex 的A、B 組，術后評分高于未應用C 組，且C 組術后評分低于術前，差異具有統計學意義（P＜0.05）。國外多項動物模型實驗表明，Dex 可明顯緩解老年大鼠認知功能障礙（POCD）的行為學癥狀，減少POCD的發生［11］。在臨床應用中，MALDONADO 等［12］也發現，對40 余例接受心臟手術的老年患者應用Dex，POCD 發生的風險要顯著低于未應用的40 例患者，從而證實了Dex 的腦保護作用，可能與Dex 的交感抑制和神經元保護作用相關。TAKAMATSU 等［13］的研究表明，Dex 改變認知、記憶的效應與其可以影響腦內α2受體有關，Dex 通過抑制海馬神經元長時程增強過程，影響了記憶的生成。本試驗結果也顯示，對老年患者應用Dex 可在一定程度上減少患者術后認知功能的損傷，且對已有輕度認知功能障礙的患者仍有效果。

表5 三組患者術中不良反應比較（n=40）Tab.5 Comparison of intraoperative adverse reactions among three groups of patients（n=40） ±s，例

表5 三組患者術中不良反應比較（n=40）Tab.5 Comparison of intraoperative adverse reactions among three groups of patients（n=40） ±s，例

注：組間比較，P ＞0.05

組別A 組B 組C 組高血壓5 7 8低血壓5 6 4心動過速2 1 1心動過緩5 3 4

Apo J 是一種新型載脂蛋白，研究表明，多種中樞神經系統退行性疾病如AD、帕金森病等的病理發生發展都有Apo J 的參與，血漿Apo J 濃度會隨著患者認知功能下降而升高，AD 患者＞MCI 患者＞健康人群［14-15］。通過對眾多研究結果的分析總結得出［16］，α-syn 的異常聚集會損害突觸，導致神經傳遞功能障礙。α-syn 可促進Aβ［17］和tau 蛋白結合，加強兩者對神經元的損傷［18-19］。因此，血漿Apo J 和α-syn 水平升高間接提示患者認知功能損傷。本試驗中，A 組術后α-syn，B、C 組術后Apo J 和α-syn 濃度均高于術前，術后三組患者的血漿Apo J 和α-syn 濃度均是C 組＞B 組＞A 組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。多項基礎實驗表明，Dex具有保護腦的作用并可促進腦功能恢復［20-21］。ESER 等［22］的研究推斷Dex 能減少tau 蛋白異常磷酸化，降低Aβ蛋白的表達，改善學習、記憶和認知能力；這與α-syn 作用相反。本試驗結果顯示應用Dex 能降低血漿Apo J 和α-syn 升高水平，A、B 組術后明顯低于C 組。雖然同樣應用了Dex，與各自術前相比，A 組α-syn 濃度升高，B 組兩個血漿濃度水平均顯著升高，但術后A 組均低于B 組，這提示給藥方式的不同會對血漿Apo J 和α-syn 濃度造成不同的影響。在本試驗中，單次給藥方式明顯優于連續給藥的方式，考慮這與Dex 的藥代動力學有關，靜注Dex 后，其分布半衰期約為6 min，消除半衰期約為2 h，時量相關半衰期隨輸注時間的增加而延長。單次給藥在15 min 中達藥物濃度峰值，起效迅速，且Dex 清除半衰期大約為2 h，與手術進程吻合，不影響患者蘇醒及拔管時間，三組術中不良反應出現的情況也沒有顯著差異，因此對于此類手術，這種給藥方式更具有優勢。

綜上，本試驗初步研究認為對合并MCI 的老年患者，應用右美托咪定可以減少術后短期認知功能障礙的發生，且對于此種手術，單次給藥方式優于持續緩慢泵注。然而目前MCI 的診斷標準與研究方法尚不統一，本試驗未能采用多種量表對受試者的認知水平進行綜合評價，所以在今后的研究中仍需擴大樣本量，完善篩查量表，延長觀察時間，對使用Dex 防治POCD 的效果和安全性做進一步的研究。